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martes, 10 de enero de 2017

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PUBLICADO EN 'NATURE'

La inhibición de una proteína revierte la formación de aneurismas aórticos

JANO.es · 09 enero 2017 17:00

Un estudio del CNIC analiza los mecanismos moleculares involucrados en la formación y progresión de esta enfermedad, e identifica dos probables dianas terapéuticas, la metaloproteinasa ADAMTS1 y la óxido nítrico sintasa NOS2.

Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) han descubierto que la inhibición en ratones de una proteína de la pared arterial permite revertir la enfermedad aórtica en el síndrome de Marfan y en otras formas de aneurisma.

El hallazgo, publicado en la revista Nature, sugiere el papel clave que pueden jugar los inhibidores de la óxido nítrico sintasa inducible (NOS2) para el tratamiento de los aneurismas de la aorta torácica. De hecho, ya han contactado con la industria farmacéutica para determinar la eficacia de estos medicamentos en ensayos clínicos con pacientes de Marfan.

El aneurisma es una dilatación o ensanchamiento anormal de una porción de una arteria, debido a una debilidad patológica de la pared del vaso sanguíneo, que puede progresar hasta provocar la rotura del mismo. Aunque durante periodos largos ocasiona una sintomatología mínima o nula, puede experimentar de forma súbita complicaciones catastróficas, a menudo mortales, de ahí la importancia de su diagnóstico precoz para tratarlo en el momento adecuado.

Dado que el riesgo de rotura aórtica aumenta con el grado de dilatación de la arteria, los tratamientos farmacológicos actuales tratan de aminorar la presión sobre la pared arterial aunque en estas enfermedades, incluyendo el síndrome de Marfan, no son capaces de evitar el deterioro de la pared aórtica, por lo que no resultan muy eficaces en la prevención de la rotura.

Y la cirugía, el único tratamiento realmente eficaz, no es inocua por lo que se indica cuando el riesgo de rotura aórtica es mayor que el de la cirugía, de ahí la necesidad de identificar los mecanismos responsables de la degeneración de la pared aórtica y descubrir nuevas dianas farmacológicas para modificar favorablemente la evolución natural de estas enfermedades.

Dos probables dianas terapéuticas

El trabajo analizó los mecanismos moleculares involucrados en la formación y progresión del aneurisma aórtico torácico e identificaron dos posibles dianas terapéuticas, la metaloproteinasa ADAMTS1 y la óxido nítrico sintasa NOS2.

"Hemos descubierto que el aumento de la expresión de NOS2, asociado con la disminución de ADAMTS1, se produce en pacientes con síndrome de Marfan y en modelos de ratón del síndrome de Marfan", ha explicado Miguel Campanero, del Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols del CSIC y uno de los directores del trabajo.

Además, ha añadido Juan Miguel Redondo, del CNIC, aunque la producción de óxido nítrico en la aorta es necesaria para su función normal, el estudio "muestra que los altos niveles de óxido nítrico producidos por la NOS2 en las células del músculo liso de la aorta promueven la formación de aneurismas".

De igual modo, los resultados de la investigación revelan que los ratones deficientes en Adamts1 desarrollan una enfermedad similar al síndrome de Marfan y, además, que la inactivación genética de la expresión de Nos2 previene la aortopatía en ratones deficientes en Adamts1 y en un modelo de ratón del síndrome de Marfan.

Rápida inhibición de la proteía NOS2

"La inhibición farmacológica de la producción de óxido nítrico revierte de forma rápida y eficaz la dilatación aórtica y la degeneración de la capa media de la aorta, tanto en ratones deficientes en Adamts1 como en ratones Marfan", según los expertos.

Los investigadores han comprobado asimismo que el inhibidor de NOS2 1400W era igualmente eficaz en ratones con Marfan, jóvenes y más mayores, lo que sugiere que Nos2 es esencial tanto en el comienzo como durante la progresión de la enfermedad. Y aunque advierten de que hay que ser precavidos a la hora de trasladar las conclusiones obtenidas en modelos de ratón a la enfermedad humana, "la poderosa y extremadamente rápida acción de la inhibición de la proteína Nos2 en la reversión de aortopatías en el modelo de ratón justifica plenamente el inicio de ensayos preclínicos y clínicos con fármacos que inhiben NOS2".

Los autores recuerdan que estos fármacos ya se han utilizado con seguridad en ensayos clínicos para otras enfermedades, como la artritis reumatoide, la migraña o la endotoxemia, por lo que "podrían ser utilizados en muy poco tiempo para el tratamiento de la enfermedad aórtica".