Puesta al día sobre un importante problema social y de salud pública | 12 FEB 18
Enfermedad de Chagas
La enfermedad de Chagas es una antropozoonosis del continente americano que se ha expandido más allá de sus límites originales debido a las migraciones. La OMS considera a la enfermedad de Chagas como una enfermedad desatendida
Autor: José A Pérez-Molina, Israel Molina The Lancet Volume 391, No. 10115
Página 1
Resumen
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| Introducción |
En los siete países de América situados más al sur, la enfermedad causa la pérdida de unos 752 000 días laborales además de miles de millones de US$ en productividad.3 Las migraciones y los modos de transmisión específicos han llevado a que la enfermedad de Chagas se extienda más allá de sus límites geográficos naturales y se transforme en un problema global. 5–7
| Ciclo vital del T.CRUZI |
El T cruzi es una especie heterogénea con gran diversidad genética y fenotípica. Circula entre los insectos vectores y los huéspedes mamíferos. Se transmite en las zonas endémicas por diversas especies de tres géneros de insectos triatómidos hematófagos (Triatoma, Panstrongylus, Rhodnius). Los tres géneros está distribuidos ampliamente en Latinoamérica, desde México hasta Argentina y Chile y viven tanto en bosques como en zonas más secas.9,10
El T cruzi se puede transmitir a través de otras vías además de la propagación vectorial. Estas vías son importantes en países no endémicos y tienen importancia creciente en las zonas endémicas. Se estima que la transmisión madre-hijo es de alrededor del 4,7% y que podría ser mayor en países endémicos (5% vs 2,7%).11–14 El principal determinante biológico para la transmisión congénita es la parasitemia materna, que podría ser de hasta el 31% cuando el T cruzi es detectable por PCR, aunque la transmisión también es posible cuando la PCR es negativa.13,15 .
La respuesta inmunológica celular eficaz al T cruzi parece ser importante en las infecciones congénitas. La exposición sostenida al vector se asocia con disminución de la parasitemia y con la transmisión congénita, probablemente porque la exposición frecuente a vectores infectados induce una respuesta inmunológica Th1 que supera a la polarización Th2 menos eficaz inducida por el embarazo.16
El T cruzi se puede transmitir también a través de la sangre y sus derivados; la tasa de transmisión estimada por unidad de sangre infectada es del 10–25%.17,18
Las tasas de infección tras el trasplante de una víscera maciza de un donante infectado parecen ser menores para los receptores de un riñón (0–19%)19–21 que para quienes reciben un trasplante hepático (0–29%) 21,22 o cardíaco (75–100%).21,23
Otras maneras de transmisión menos frecuentes son el consumo de bebidas o alimentos contaminados con las heces del triatoma 24 y los accidentes de laboratorio.25
| Epidemiología |
Las medidas más eficaces para el control de la enfermedad de Chagas en Latinoamérica fueron los programas para eliminar los vectores y el control obligatorio de los bancos de sangreLa enfermedad de Chagas es endémica en 21 países latinoamericanos, desde el sur de los EE: UU: hasta el norte de Argentina y Chile. Tradicionalmente se limitó a zonas rurales pobres de Centro y Sudamérica, donde se transmite a través de vectores. Los habitantes de viviendas precarias infectadas están expuestos continuamente a picaduras de vectores. La incidencia de infección por T cruzi es menor del 0,1% - 4% por año en zonas hiperendémicas como el Chaco boiliviano.26,27
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La migración interna reciente de las zonas rurales a las urbanas, la transmisión congénita y la donación de sangre permitieron que la enfermedad se propagara a zonas no afectadas, principalmente las grandes zonas urbanas.28 La prevalencia de infección por T cruzi es mayor en Bolivia (6,1 casos por 100 habitantes), Argentina (3,6), Paraguay (2,1), Ecuador (1,4), El Salvador (1,3) y Guatemala (1,2).29 En los EE: UU: existen ciclos enzoóticos de transmisión de T cruzi en determinadas zonas de algunos estados sureños aunque se comunicaron pocas infecciones autóctonas.30,31
Desde comienzos de la década de 1990, las medidas más eficaces para el control de la enfermedad de Chagas en Latinoamérica fueron los programas para eliminar los vectores y el control obligatorio de los bancos de sangre.9,10 La prevalencia descendió notablemente y la transmisión vectorial se eliminó en Uruguay en 1997, en Chile en 1999 y en la mayor parte de Brasil en 2000.10,34 Sin embargo, la frecuencia de la transmisión aumentó en zonas como la cuenca amazónica (transmisión oral) 35 y algunas partes del Gran Chaco (debido a resistencia del vector a los piretroides).36
La enfermedad de Chagas cruzó los límites internacionales y actualmente es una epidemia mundial,5 de modo que se puede transmitir en zonas no endémicas. La prevalencia conjunta de la infección en inmigrantes latinoamericanos en Europa se estima en el 4,2%, siendo la mayor prevalencia la de emigrantes de Bolivia (18,1%) y Paraguay (5,5%).6 En los EE. UU. se estima que unos 300.000 inmigrantes están infectados con T cruzi.7 El índice de subdiagnóstico es de alrededor del 95%,37 y los conocimientos de los profesionales sanitarios sobre este tema son insuficientes.38
| Cuadro clínico |
La enfermedad de Chagas habitualmente cursa con una fase aguda y una fase crónica. La infección aguda se puede adquirir a cualquier edad, aunque en general se produce durante los primeros años de vida y suele ser asintomática. Los síntomas, cuando los hay, son fiebre, inflamación en el lugar de la inoculación (chancro de inoculación), edema palpebral unilateral (signo de Roman~a; cuando la puerta de entrada es la conjuntiva), adenopatía y hepatoesplenomegalia.
La fase aguda dura 4–8 semanas y la parasitemia disminuye notablemente a partir de los 90 días. 39,40 Menos del 1–5% de los pacientes sufren enfermedad aguda grave con miocarditis aguda, derrame pericárdico y meningoencefalitis (riesgo de mortalidad 0,2–0,5%).40,41La mayoría de los neonatos con enfermedad de Chagas congénita son asintomáticos o tienen síntomas leves, pero una minoría sufren enfermedad grave potencialmente mortal.42 La transmisión a través de bebidas o alimentos contaminados parece causar enfermedad más grave que la transmitida por el vector.24,35
• Fase crónica
La fase aguda se resuelve espontáneamente tras lo cual los pacientes si no se tratan continúan crónicamente enfermos. La mayoría no tienen síntomas ni alteraciones viscerales. Esta es la llamada forma indeterminada de la enfermedad de Chagas, tiene buen pronóstico y se caracteriza por seropositividad al T cruzi, ausencia de signosintomatología de afectación cardíaca y digestiva y radiografía de tórax y electrocardiograma normales.43 En estos pacientes se diagnostican cada vez con mayor frecuencia alteraciones cardíacas o digestivas sutiles a medida que los métodos diagnósticos son más sensibles (por ej. ecocardiograma, resonancia magnética y manometría esofágica). No se sabe a ciencia cierta si estas alteraciones se asocian con peor pronóstico.44–46
El 30–40% de los pacientes con infección crónica pueden desarrollar alteraciones orgánicas 10–30 años después de la infección aguda (miocardiopatía o megavísceras [megaoesófago, megacolon o ambos]). Esta evidencia proviene de estudios efectuados en la década de 1980,42,47,48 en un contexto socioeconómico muy diferente y no da cuenta de posibles factores de confusión, como pérdida frecuente al seguimiento, enfermedades concomitantes, exposiciones repetidas a picaduras del vector, y gravedad del episodio inicial. La información actualizada sobre la evolución natural de la enfermedad a largo plazo es escasa. Resultados de estudios recientes mostraron alrededor del 1,4–5,0% por año de progresión a cardiopatía.49–51
La muerte súbita es la causa principal de muerte en los pacientes con enfermedad de Chagas
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| Cardiopatía chagásica |
Entre las manifestaciones tardías se encuentran la disfunción del nódulo sinusal, que lleva a gran bradicardia, bloqueos auriculoventriculares de alto grado, taquicardia ventricular no sostenida o sostenida, extra-sístoles ventriculares complejas, miocardiopatía dilatada progresiva con insuficiencia cardíaca congestiva, aneurismas apicales, habitualmente del ventrículo izquierdo y émbolos debido a la formación de trombos en el ventrículo izquierdo dilatado o en el aneurisma 54
La muerte súbita es la causa principal de muerte en los pacientes con enfermedad de Chagas 55 El deterioro de la función ventricular izquierda, clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), la cardiomegalia y la taquicardia ventricular no sostenida indican mal pronóstico en pacientes con enfermedad de Chagas.57
| Enfermedad digestiva |
La endoscopía esofagogastroduodenal podría estar indicada, especialmente en pacientes con síntomas nuevos o progresivos. El megacolon se caracteriza por constipación persistente que puede llevar a fecaloma, vólvulo e isquemia intestinal.58 El sigmoides y el recto también están dilatados en casi todos los casos de megacolon. Raras veces se hallan alteraciones cardíacas y gastrointestinales en el mismo paciente.
| Enfermedad neurológica |
| Patogenia |
En esta fase, el control muy eficaz del parásito se logra por la intensa respuesta inflamatoria con producción activa de anticuerpos y activación de la respuesta inmune innata (células destructoras o natural killer cells y macrófagos) por citocinas proinflamatorias Th1, como el factor de necrosis tumoral a y el interferón ?.
La patogenia de la miocardiopatía chagásica crónica no se conoce por completo. Aunque se identificaron varios antígenos y autoanticuerpos que tienen reacción cruzada con el T cruzi, no se conoce la importancia de la autoinmunidad en la patogenia.63 Evidencia reciente mostró que el daño tisular es la acción principal del T cruzi y la respuesta inflamatoria que el T cruzi provoca.64,65
El consenso creciente es que el equilibrio entre la persistencia de la infección y la respuesta inmunitaria del huésped es esencial para la existencia y la progresión de la miocardiopatía.66,67 Durante la fase crónica la inflamación es el determinante principal de la progresión. 66–68
La inflamación predomina en la forma cardíaca, con producción de citocinas como el interferón ? el factor de necrosis tumoral a y todos los mecanismos citotóxicoos en los que participan las células CD8+ T, que producen daño tisular y, finalmente, miocardiopatía grave. En la forma clínica indeterminada, predomina la respuesta inmunológica regulatoria, caracterizada por la producción de interleucina 10 e interleucina 17.
| Diagnóstico |
El diagnóstico se debe basar sobre la presencia de IgG contra diversos antígenos de T cruzi con el empleo de por lo menos dos ensayos serológicos con diferentes antígenosLa enfermedad aguda y crónica se diagnostica por la visualización microscópica directa de los tripomastigotes en sangre y, ocasionalmente, en otros líquidos corporales, como el líquido cefaloraquídeo.10 En la infección congénita, el diagnóstico también se puede basar sobre la serología positiva a partir de los 8 meses de vida.
Los parásitos se pueden observar en un examen simple de sangre fresca o en extendidos finos de sangre periférica y en extendidos de gota gruesa teñidos con Giemsa. (sensibilidad 34–85%) 69. Métodos de concentración como el microhematocrito y el método de Strout tienen sensibilidad >95%.69 Uno de los métodos parasitológicos indirectos son la PCR, que es más sensible que el hemocultivo y el xenodiagnóstico y es muy útil para el diagnóstico de la transmisión madre-hijo.13,14,70
La parasitemia es baja e intermitente en la fase crónica de la enfermedad, por lo que los métodos parasitológicos directos y los basados en la PCR no son fiables. La infección crónica se diagnostica por las pruebas serológicas a través de la detección de anticuerpos IgG contra el T cruzi.10,71 Las pruebas más comunes son la inmunofluorescencia indirecta, la hemaglutinación indirecta y ensayos inmunoenzimáticos (ELISA).72
Puesto que no se dispone de una única prueba estándar de referencia, el diagnóstico se debe basar sobre la presencia de IgG contra diversos antígenos de T cruzi con el empleo de por lo menos dos ensayos serológicos con diferentes antígenos.10 Si los resultados son discordantes y las muestras no dan resultados concluyentes, está indicado un tercer análisis como el western blot, especialmente en países donde las leishmanias spp son endémicas.73
Dada la gran sensibilidad y especificidad de ELISA, una sola prueba puede ser suficiente para la detección, de modo que la confirmación serológica será necesaria solo en casos de un resultado positivo.71 Las pruebas diagnósticas rápidas, como los análisis inmunocromatográficos con proteínas recombinantes, no son suficientemente sensibles para ser empleadas como herramientas diagnósticas serológicas de primera línea.74
No obstante, ambas pruebas y el empleo de muestras de sangre seca son una buena opción para los pacientes con dificultades para acceder a la atención de salud cuando se necesitan pruebas de detección a gran escala. 74–76
Para el diagnóstico de la infección crónica por T cruzi, la PCR es de sensibilidad baja y variable, del 50%–90%. 71 Esta prueba puede ser útil cuando los resultados serológicos no son concluyentes, para monitorear la detección precoz del fracaso terapéutico y para tratar a pacientes inmunosuprimidos.
• Diagnóstico de afectación visceral
Se deben evaluar las complicaciones viscerales. El electrocardiograma (ECG) de reposo se efectuará durante el examen inicial, incluso en pacientes asintomáticos. La ecografía cardíaca se debe emplear siempre, especialmente en pacientes con alteraciones del ECG, hombres mayores de 30 años y mujeres mayores de 45.78 Otros estudios cardíacos como el Holter de 24 horas, la ergometría y la RM cardíaca se deben considerar en pacientes sintomáticos.
La esofagografía y el colon por enema son los procedimientos diagnósticos más comunes para evaluar la afectación gastrointestinal en pacientes sintomáticos. 80 La manometría esofágica se debe realizar en pacientes sintomáticos, aunque el esofagograma sea normal. 46,81
| Tratamiento |
Solo dos fármacos están autorizados para tratar la enfermedad de Chagas: el benznidazol y el nifurtimoxEl tratamiento con agentes antitripanosómicos se recomienda para la enfermedad de Chagas aguda y la congénita, las infecciones reactivadas y la enfermedad crónica en menores de 18 años. Como la persistencia de la parasitosis y la inflamación crónica concomitante subyacen a la miocardiopatía chagásica crónica, el tratamiento en general se ofrece también a pacientes con Chagas crónico en la fase indeterminada y a pacientes con enfermedad de leve a moderada.10,79,82
Sin embargo, hay diferentes opiniones acerca del impacto del tratamiento etiológico en esta fase. Los resultados de una revisión sistemática y metaanálisis 83 mostraron que la utilidad del benznidazol era escasa.
En el estudio BENEFIT, el tratamiento con benznidazol no redujo significativamente la afectación cardíaca en pacientes con miocardiopatía de moderada a grave.84 El tratamiento de mujeres en edad fértil fue eficaz para interrumpir la transmisión vertical.13,85El tratamiento se debe personalizar para pacientes > 50 años y para los que sufren enfermedades concomitantes.
| Solo dos fármacos están autorizados para tratar la enfermedad de Chagas: el benznidazol y el nifurtimox. Ambos se emplean desde hace casi 50 años, aunque su seguridad y eficacia no son ideales. Debido a que la eficacia del tratamiento parece disminuir según el tiempo transcurrido desde la infección primaria, la detección precoz es esencial. El nifurtimox fue el primer fármaco empleado y se administra por vía oral durante 60–90 días.10,79,82 |
El benznidazol es mejor en tolerabilidad, penetración y, posiblemente, eficacia. Se lo administra por vía oral durante 60 días. Según algunos informes, 30 días de tratamiento pueden ser útiles para adultos con infección crónica.50 El benznidazol tiene considerable actividad durante las fases agudas y tempranas de la infección: la cura serológica se logra en hasta el 100% de los pacientes con enfermedad congénita 89,90 tratados durante el primer año de vida y en el 76% de los pacientes con enfermedad aguda.91
En la fase crónica, las tasas de curación son mucho menores 92–94 50,91,95 Los efectos adversos más frecuentes son exantema cutáneo (29–50%), intolerancia digestiva (5–15%) y síntomas generales como anorexia, astenia, cefaleas y trastornos del sueño (40%). Debido a estos efectos el tratamiento se suspende en el 9–29% de los casos.52,84,96,97
| Nuevos enfoques terapéuticos |
Un obstáculo importante para el desarrollo de nuevos fármacos es que los datos obtenidos en modelos en animales no se pueden trasladar a la enfermedad en los seres humanos.109
| Controles y seguimiento |
Para los pacientes con enfermedad más avanzada (NYHA clase III o IV), disfunción ventricular izquierda, cardiomegalia o arritmias ventriculares), el riesgo de mortalidad está evidentemente aumentado.111 El tratamiento con benznidazol no parece disminuir la afectación de los pacientes con miocardiopatía de moderada a grave.84
El criterio actual de curación es el retorno a resultados negativos en las pruebas serológicas. En pacientes adultos en la fase crónica esto podría llevar 10–20 años.10,91 A pesar de numerosas investigaciones,112–114 no hay marcadores indirectos precoces que indiquen la curación o la progresión a miocardiopatía, especialmente en pacientes en la fase indeterminada. Se debe controlar a los pacientes para detectar la progresión clínica e implementar rápidamente el tratamiento de las complicaciones viscerales, aunque hayan recibido tratamiento.
El seguimiento prolongado no solo es útil para el control de la enfermedad de Chagas, sino que también permite actuar contra otros factores de riesgo, (tanto cardiovascular como de hábitos de vida), que son tan importantes como la enfermedad. Se recomienda el examen físico una vez al año, ECG anual y ecocardiograma cada 2–3 años según los síntomas y la gravedad de la enfermedad. Las pruebas serológicas se pueden efectuar una vez al año, ya que orientan los criterios de cura y la PCR se puede emplear para controlar el fracaso terapéutico.79,115
| Tratamiento de la miocardiopatía chagásica y la afectación digestiva |
La amiodarona puede mejorar la supervivencia en pacientes con alto riesgo de síndrome de muerte súbita por arritmia y es recomendable como el tratamiento de elección para pacientes con taquicardia ventricular sostenida y para aquellos con taquicardia ventricular no sostenida con disfunción miocárdican.117 La colocación de un marcapaso es el tratamiento recomendado para las bradiarritmias graves y las grandes alteraciones de la conducción.
No existe un tratamiento específico para síntomas digestivos leves como disfagia o constipación. Para los casos graves (megasíndrome), el tratamiento endoscópico o quirúrgico es esencial.120
| Prevención |
En el laboratorio, el personal debe usar un equipo protector adecuado para organismos de riesgo grupo 2 .121 No existe vacuna para prevenir la transmisión del T cruzi. A fin de evitar las graves consecuencias de la infección crónica, el diagnóstico precoz es esencial tanto en zonas endémicas como no endémicas, donde se debe ofrecer la pesquisa a todos los migrantes latinoamericanos (salvo los de la región caribeña), especialmente a mujeres en edad fértil, que podrían haber estado expuestas al vector o a sangre o hemoderivados contaminados. También se debe ofrecer la pesquisa a niños cuyas madres nacieron en zonas endémicas y a todos los miembros de la familia de un caso índice.122
| Mujeres embarazadas o que amamantan |
El tratamiento con benznidazol o nifurtimox no se recomienda durante el embarazo debido a la falta de datos sobre la seguridad del feto125.
El tratamiento parasiticida se asoció con anomalías cromosómicas en niños 126,127. En caso de infección aguda o reactivación de la misma, se debe evaluar el índice de riesgo–beneficio como se hace con otros fármacos que pueden ser teratógenos. Si se toma benznidazol inadvertidamente, no está indicada la terminación del embarazo. La infección crónica se debe tratar después del parto a fin de disminuir el riesgo de transmisión madre-hijo en futuros embarazos.13,85
No se recomienda interrumpir la lactancia materna en madres con enfermedad de Chagas crónica. Los datos sobre la transmisión del T cruzi a través de la leche materna son escasos.129 Si la madre tiene grietas en los pezones o estos sangran, se puede recomendar la suspensión temporaria de la lactancia materna, aunque el tratamiento térmico de la leche extraída (pasteurización o microondas) antes de alimentar al niño puede ser una alternativa segura.130
En casos de infección aguda o reactivaciones, la lactancia materna puede ser riesgosa para el niño. Asimismo, los bancos de leche deben excluir a las madres con enfermedad de Chagas como donantes. No se efectúa el tratamiento con benznidazol o nifurtimox durante el amamantamiento porque no es necesario inmediatamente para la madre con infección crónica. Información reciente señaló que el benznidazol parece ser seguro en esta situación,131 al igual que el nifurtimox.132
Los receptores de trasplantes de órganos y de médula ósea se pueden infectar a través de estos o de hemoderivados. El período de incubación de la infección aguda es prolongado (~112 días) y las manifestaciones de la enfermedad son graves y a veces atípicas, como fiebre prolongada, paniculitis y meningoencefalitis.22,133
Se diagnostica por la detección de tripomastigotes circulantes mediante pruebas parasitológicas o moleculares. El tratamiento con benznidazol se debe iniciar lo antes posible a fin de mejorar el pronóstico.22,133 Aunque la pesquisa del T cruzi es parte de los programas de trasplante, la escasez de órganos adecuados para donación incentivó el empleo de órganos de donantes infectados con el parásito. Si bien es útil para algunos receptores, esta práctica es riesgosa.22,134
El diagnóstico precoz de infección crónica en personas inmunosuprimidas es importante e, idealmente, se debe confirmar antes de iniciar el tratamiento inmunosupresor. El T cruzi se puede comportar como un parásito oportunista, donde la reactivación es potencialmente mortal.133,135
La reactivación se puede confirmar con microscopía, que revela tripomastigotes en sangre y otros líquidos corporales y con histología, que revela signos inflamatorios alrededor de amastigotes celulares. El riesgo de reactivación varía según el órgano trasplantado y el grado de inmunosupresión: 20–50% en receptores de un corazón,136 8–37% en receptores de un riñón,19,137 19% en un trasplante de hígado,137 y alrededor del 27% en un trasplante de médula ósea.138,139
En casos de cáncer, las reactivaciones se observaron principalmente en unos pocos pacientes con enfermedades hematológicas malignas, con compromiso de la inmunidad celular y con frecuencia se producen complicaciones neurológicas que causan la muerte. 115 En pacientes infectados con VIH y T cruzi, la reactivación se produce en los que no toman antiretrovirales, con CD4 <200 células por µl o infecciones oportunistas previas.135En pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas, la reactivación parece ser rara y se la asoció con inmunosupresores como el mofetil micofenolato, la azatioprina y la ciclosporina en dosis altas.140
| Desafíos y oportunidades a futuro |
Estas medidas se deben emprender dentro de una estrategia global que incluya mejorar las condiciones socioeconómicas de las poblaciones más pobres en los países endémicos, mantener los programas de control vectorial y aumentar la conciencia de la enfermedad en los países no endémicos. Esta estrategia se debe acompañar con medidas para facilitar el acceso al sistema de salud y a la medicación para las poblaciones más vulnerables, empoderando así al nivel de atención primaria y favoreciendo la participación social. 141
Se necesitan estudios de cohortes prospectivos basados sobre métodos estandarizados para determinar la epidemiología de la enfermedad de Chagas, tanto en zonas endémicas como no endémicas, mientras se consideran otros factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.
Son cada vez más necesarios grupos multidisciplinarios (infectólogos, cardiólogos, gastroenterólogos, cirujanos, psicólogos y trabajadores sociales) para una población que envejece, con enfermedades concomitantes en aumento. Se deben implementar medidas para asegurar el seguimiento prolongado, que es interrumpido con frecuencia. La búsqueda activa de pacientes a menudo es la única manera de que ingresen al sistema de salud. 142
La investigación de factores pronósticos fiables para la afectación visceral en pacientes asintomáticos es también prioritaria. Identificar a los pacientes de bajo riesgo reduciría estudios complementarios y visitas médicas innecesarias.
Asimismo, la falta de marcadores indirectos tempranos de curación continúa siendo un obstáculo importante para el seguimiento clínico (seguimiento muy prolongado y muchos análisis innecesarios) y aumenta la preocupación durante el mismo (incertidumbre sobre la curación). Además, la falta de marcadores tempranos de curación dificulta el desarrollo de nuevos tratamientos debido a la necesidad de un seguimiento demasiado prolongado a fin de determinar la eficacia.
Son necesarios también fármacos eficaces, mejor tolerados, de bajo costo.
Se deberían establecer colaboraciones internacionales más estables para acortar los grandes desafíos a futuro y asegurar que la enfermedad de Chagas ya no se considere como una enfermedad tropical desatendida.
Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira
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