Un estudio realizado por investigadores del Instituto del Cáncer Dana-Farber, en Estados Unidos, ha esclarecido un mecanismo específico por el cual los cánceres de mama con receptores de estrógeno (ER +) pueden volverse resistentes a las terapias estándar y hacer metástasis.
Los científicos dicen que el mecanismo explica por qué los cánceres de mama con mutaciones en el gen ER –el objetivo de fármacos como los inhibidores de la aromatasa y el tamoxifeno– se vuelven resistentes a estas terapias y tienden a convertirse en metastásicos. La resistencia a la terapia para el cáncer de mama ER positivo es una causa común de mortalidad por cáncer de mama y una gran necesidad insatisfecha.
El director del Centro de Epigenética Funcional del Cáncer en Dana-Farber, Myles Brown, y Rinath Jeselsohn, del Centro Susan F. Smith de Dana-Farber para el Cáncer de la Mujer, dirigieron un equipo de investigación cuyos resultados se detalla en un artículo publicado en ‘Cancer Cell’.
La mayoría de las mujeres con cáncer de mama tienen tumores que son mantenidos por los estrógenos. La mayoría son tratadas con terapias que previenen la producción de estrógeno o bloquean el receptor de estrógeno en las células cancerosas para evitar la unión del estrógeno, con el objetivo de privar al tumor de estrógeno e interrumpir el crecimiento del cáncer.
Estas terapias endocrinas, que incluyen tamoxifeno y fármacos inhibidores de la aromatasa, pueden prevenir la recurrencia del cáncer de mama precoz y pueden retrasar la progresión de la enfermedad metastásica. Sin embargo, en aproximadamente un tercio de las pacientes con cáncer de mama metastásico ER positivo, el tratamiento con terapias endocrinas conduce a la aparición de células tumorales que crecen incluso en ausencia de la hormona estrógeno, lo que resulta en una enfermedad resistente al tratamiento que a menudo es incurable.
Al estudiar las causas moleculares de la resistencia a las terapias endocrinas, los científicos encontraron mutaciones de ADN en el gen del receptor de estrógenos en un número considerable de pacientes con cáncer de mama con ER positivo. En 2013, Jeselsohn y sus colegas informaron que encontraron mutaciones ER en los tumores de mujeres con cáncer de mama metastásico ER-positivo.
Luego, los científicos crearon modelos de laboratorio de cáncer de mama para investigar cómo las mutaciones (que estiman que ocurren en aproximadamente un tercio de las mujeres con cáncer de mama metastásico ER positivo) causan resistencia al tratamiento. En estos experimentos, descubrieron que las mutaciones hacían que los tumores fueran resistentes a los fármacos tamoxifeno y fulvestrant (otro bloqueador de estrógenos) y la privación de estrógenos.
Las mutaciones dan una ventaja metastásica al tumor
Sin embargo, en el nuevo informe, los científicos de Dana-Farber revelaron otro efecto previamente desconocido de tres de las mutaciones en el gen ER. Es decir, las mutaciones no solo causan resistencia al bloqueo de los estrógenos, sino que también activan los genes que impulsan los tumores de los senos para hacer metástasis a otros órganos. Este tipo de acción adicional inesperada de un gen mutado se denomina “neomórfico”.
“Eso nos dice que a pesar de que las terapias farmacológicas están seleccionando tumores que pueden crecer sin estrógeno, las mutaciones también confieren una ventaja metastásica al tumor”, explica Brown.
Luego, los investigadores utilizaron la herramienta de edición de genes CRISPR-Cas9 para iniciar una búsqueda para identificar qué genes son esenciales en las células con las mutaciones ER. Entre los genes esenciales que encontraron, CDK7 era de particular interés porque era un posible objetivo farmacológico.
De hecho, el colega de Dana-Farber Nathanael Gray y su equipo habían desarrollado previamente un inhibidor experimental de CDK7 llamado THZ1. Las pruebas en cultivo celular y en modelos animales con tumores de mama trasplantados mostraron que la combinación de THZ1 y el bloqueante endocrino fulvestrant disminuyó el crecimiento de los tumores con mayor fuerza que cualquier agente solo.
“Estos resultados apoyan el potencial de esta combinación como una estrategia terapéutica para superar la resistencia endocrina causada por los mutantes ER”, dicen los autores del informe. Jeselsohn señala que se están desarrollando inhibidores clínicos de CDK7, y que esperan “probar estos fármacos y desarrollar un ensayo clínico para pacientes con cáncer de mama metastásico con positividad para ER”.
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