Los organoides alcanzan la madurez como modelos de enfermedades

En los últimos años se han generado versiones en miniatura de casi todos los órganos. Empiezan a mostrar su verdadero potencial como sistemas para probar nuevos fármacos.

María Sánchez-Monge | 13/02/2018 00:00

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Organoide de riñón. (DM/CF)

"Dentro de cada célula madre hay un órgano esperando a emerger". Así comienza el artículo que dedicó Nature Methods al método del año el pasado mes de enero. El desarrollo de organoides está en pleno apogeo. Grupos de investigación de todo el mundo crean versiones reducidas de cerebros, estómagos, hígados, páncreas, ojos, corazones, intestinos... En un futuro no demasiado cercano esta tecnología podría suplir la carencia de órganos para trasplantes. Pero, hoy por hoy, la mayoría de quienes se dedican a este campo de la biomedicina tienen otros objetivos, que podrían resumirse en la consecución de modelos para el análisis en profundidad de las enfermedades y que también pueden emplearse para ensayar el efecto de las terapias.

Una de las aplicaciones de mayor interés es el estudio de las enfermedades neurológicas y psiquiátricas que se gestan durante la etapa embrionaria. Ante la imposibilidad de estudiar el neurodesarrollo de forma directa, un organoide puede servir para reconstruir los procesos que tienen lugar durante ese periodo. Uno de los equipos más punteros en este terreno es el de Guo-Li Ming, de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania (Estados Unidos).

Esta investigadora ha participado en el X Ciclo de Conferencias y Debates en Ciencias organizado en Madrid por la Fundación Ramón Areces y Springer-Nature, que en esta ocasión se ha dedicado a las células madre y los organoides. Los mini-cerebros que desarrolla miden entre 4 y 6 milímetros y se crean a partir de células madre de pluripotencialidad inducida (iPS) humanas. Tienen la característica fundamental de que se asemejan al cerebro humano en etapas iniciales de la gestación. Con ellos se puede indagar en los mecanismos implicados en la esquizofrenia o el autismo.

Con estas estructuras cerebrales, el equipo de Ming ha podido examinar con detalle lo que ocurre después de la infección por el virus de Zika.

Guo-Li Ming: "Estos sistemas podrían ser de utilidad para tratar los ictus que afectan a zonas extensas”

Microcefalia

El virus de Zika atrajo la atención mundial a partir de 2015 por un brote en Brasil. La alarma aumentó cuando los investigadores relacionaron la infección en mujeres embarazadas con el riesgo de microcefalia en los neonatos. "En los organoides observamos un impacto directo del virus en las células madre neurales", ha explicado Ming. Al matar a esas células, el Zika impide que haya una cantidad suficiente para que el cerebro alcance un tamaño adecuado.

"Los organoides que crecen son mucho más pequeños". Además, la infección evita que las células madre neurales se diferencien en neuronas. En los mini-cerebros se pueden apreciar todos los mecanismos celulares concretos que están detrás de ese proceso de muerte celular que lleva a la microcefalia y a otros problemas neurológicos.

Los organoides cerebrales para el estudio de esa infección tienen otra aplicación muy provechosa: pueden emplearse para identificar fármacos que eliminen el patógeno (antivirales) o que protejan a las células que éste ataca (neuroprotectores).

Para Ming, la obtención de cerebros que puedan trasplantarse a humanos es algo que aún no se divisa en el horizonte, pero lo que sí podría ser factible -aunque aún queda lejano- es el trasplante de partes o estructuras cerebrales. Por ejemplo, se podrían trasplantar "las partes del cerebro más susceptibles en la enfermedad de Parkinson". Este enfoque parcial también sería útil para tratar aquellos ictus "que afectan a una zona amplia del cerebro".
Otra de las participantes en el encuentro científico, Meritxell Huch, de la Universidad de Cambridge (Reino Unido), inició su andadura con el desarrollo de mini-estómagos, pero en estos momentos centra sus esfuerzos en la generación de páncreas e hígados en miniatura "porque la aplicación biomédica es mucho mayor".

Meritxell Huch: "Se trata de estructuras 3D, no de órganos. Solo contamos con una parte del tejido”

"En organoides de hígado vimos que podíamos establecer lo que denominamos un sistema de cultivo de proliferación a largo plazo a partir de tejido hepático primario", ha indicado la investigadora. En resumen, toman una porción de hígado de ratón o de donante humano y consiguen aislar unas células que tienen capacidad de células madre o progenitoras, "ya sea que la tienen en el propio tejido -como en el estómago- o que la podemos activar in vitro, en la placa de Petri, y conseguimos que proliferen. Por eso los llamamos cultivos progenitores". Las células se extraen de la estructura ductal del hígado o el páncreas. "Como sabemos que in vivo estas células ductales pueden diferenciarse en hepatocitos, in vitro también hemos conseguido generarlos a partir de estas células ductales".

Regeneración de tejidos

A través de estos organoides, Huch estudia el potencial de las células madre de hígado y páncreas para regenerar tejidos. "Queremos entender la biología de la regeneración", ha indicado. "Se sabe que el hígado se regenera, pero el páncreas no. Se trata de comprender por qué". Una de las posibles aplicaciones clínicas de esta línea de investigación puede conducir a "activar la regeneración en páncreas".

Los mini-órganos generados en el laboratorio de Huch también sirven como modelo de enfermedades. Así, se puede fabricar un organoide con células extraídas de un paciente con cáncer de hígado. La idea es que, en el futuro, este mini-hígado sirva para predecir qué tratamiento antitumoral es el más adecuado para esa persona concreta.

Tanto Ming como Huch tienen muy presentes las limitaciones de los organoides. "Solo tenemos una pequeña parte del tejido, la epitelial; no tenemos las células que dan soporte al tejido", señala Huch. Al fin y al cabo, "no es un órgano, es una estructura en 3D". Ming apunta que "falta la interacción con otros órganos". Además, la vascularización es deficiente.

En el simposio también se han abordado las implicaciones terapéuticas de las células madre en el cáncer. Estudios recientes han revelado, tal y como ha comentado Cédric Blanpain, de la Universidad Libre de Bruselas (Bélgica), que ciertas células dentro de los tumores tienen características de células madre y juegan un papel clave en la progresión del cáncer, la metástasis y la resistencia a la terapia.

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Los factores de Yamanaka generan una plasticidad insospechada

Manuel Serrano, del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona, dedicó su ponencia a ofrecer una visión integral del proceso de regeneración de tejidos en respuesta al daño y el papel que juegan la reprogramación y la senescencia en el proceso de reparación.

Hace unos años, su equipo demostró que se puede llevar a cabo la reprogramación completa in vivo. Diseñaron un ratón modificado genéticamente para que incluyera los cuatro genes que Shinya Yamanaka empleara en 2006 para realizar la reprogramación celular y obtener así las células de pluripotencialidad inducida (iPS) e introdujeron en la dieta del ratón un activador químico que puso en marcha a esos genes y, de esta forma, inició la cuenta atrás del reloj reprogramador. "Con este sistema estamos aprendiendo cómo responden los tejidos a los factores de Yamanaka", ha comentado el científico.

Han podido comprobar que los cuatro factores de transcripción "pueden hacer mucho más que iPS", dando lugar a otras células con una gran plasticidad. Ahora están prestando especial atención a lo que ocurre en el páncreas. De momento, han apreciado que se transforma -"se vuelve aberrante"- con los factores de Yamanaka pero, cuando se apagan, "el órgano vuelve a ser normal".