Se mapean los mecanismos moleculares para un nuevo enfoque de terapia de la enfermedad cardiaca

La enfermedad cardiaca mata a más de 600.000 personas cada año en Estados Unidos

El Médico Interactivo | 14 - febrero - 2018 1:52 pm

Los científicos esperan algún día revertir la enfermedad cardiaca creando nuevas células sanas de músculo cardiaco dentro del propio corazón enfermo de un paciente. Hoy, un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Universidad del Norte de Carolina (UNC)-Chapel Hill, en Estados Unidos, revela detalles moleculares clave que deberían ser útiles para desarrollar este enfoque ambicioso.

En este trabajo, detallado en un artículo publicado en ‘Cell Reports’, dos laboratorios de UNC y un grupo de la Universidad de Princeton, también en Estados Unidos, reprogramaron fibroblastos en células musculares cardiacas nuevas y sanas, y registraron los cambios que parecen ser necesarios para esta reprogramación.

“A partir de estos estudios podremos definir vías para aumentar la eficiencia de la reprogramación de fibroblastos”, señala el autor principal de la investigación, Frank Conlon, profesor de Genética en la Facultad de Medicina de la UNC y profesor de Biología en la Facultad de Artes y Ciencias de la UNC.

La enfermedad cardiaca mata a más de 600.000 personas cada año en Estados Unidos solamente y sigue siendo la principal causa de muerte tanto en hombres como en mujeres. Por lo general, surge del estrechamiento o bloqueo de las arterias coronarias e implica la sustitución progresiva de las células del músculo cardiaco (cardiomiocitos) por tejido cicatricial, lo que conduce a la pérdida de la función cardiaca y, en última instancia, a la insuficiencia cardiaca.

Este proceso de enfermedad progresivo se produce en parte porque los cardiomiocitos tienen una capacidad muy limitada para proliferar y reemplazar el músculo cardiaco dañado. Por lo tanto, los científicos han estado experimentando con técnicas para transformar fibroblastos, células productoras de colágeno que abundan en el corazón, en nuevos cardiomiocitos.

Los investigadores han demostrado que pueden hacer que este proceso terapéutico de reprogramación celular funcione en los corazones enfermos de ratones de laboratorio y de ese modo mejorar la función cardiaca. Pero el proceso no es tan eficiente como debe ser para uso clínico, y los científicos todavía están aprendiendo por qué.

“La aplicación de esta tecnología ha sido limitada por nuestra falta de comprensión de los mecanismos moleculares que impulsan este proceso de reprogramación directa”, afirma Conlon, quien también es miembro del Instituto del Corazón McAllister de la UNC.

De fibroblastos a cardiomiocitos: una serie de eventos “cuidadosamente orquestados”

Para este estudio, el laboratorio de Conlon, en colaboración con el laboratorio de Li Qian y el laboratorio Princeton de Ileana Cristea, emplearon técnicas avanzadas para mapear los cambios en los niveles de proteína en los fibroblastos mientras se reprogramaban en cardiomiocitos.

Primero, desencadenaron la reprogramación usando una técnica basada en una que Qian desarrolló en 2012. Expusieron fibroblastos a un retrovirus diseñado que entra a las células y comienza a producir tres proteínas clave del “factor de transcripción”, que reprograman eficazmente la expresión génica en las células, haciendo que las células se conviertan en cardiomiocitos en pocos días.

Los investigadores examinaron los niveles de miles de proteínas distintas en las células durante la transformación de tres días de los fibroblastos a los cardiomiocitos. Al hacerlo, señala Conlon, revelaron “una serie de eventos moleculares cuidadosamente orquestados”. Los datos sugieren que el proceso de reprogramación comenzó aproximadamente 48 horas después de que los virus entraron en los fibroblastos y afectó significativamente a la abundancia de 23 clases de proteínas.

Uno de los cambios más llamativos fue un fuerte aumento en el nivel de una proteína llamada Agrina, que se ha encontrado que promueve procesos de reparación en corazones dañados. La Agrina también inhibe otra vía de señalización llamada Hippo, que se sabe que está involucrada en la regulación del tamaño del órgano.

Este hallazgo, uno de los cientos de pistas individuales generadas por el estudio, plantea la posibilidad de que se necesaria la inhibición de la señalización de Hippo para la reprogramación de los cardiomiocitos. Estudios futuros determinarán cuál de estos innumerables cambios impulsa la reprogramación y, lo que es más importante, qué cambios se pueden mejorar para mejorar la eficiencia de la reprogramación.