Más indicios de que el ruxolitinib beneficia a algunos pacientes con enfermedad de injerto contra huésped
, por el Equipo del NCI
Según los resultados de un estudio clínico grande, los pacientes con cánceres de la sangre que presentan enfermedad de injerto contra huésped (EICH) dentro de los primeros meses después de recibir un trasplante de células madre y que no responden a corticoesteroides respondieron mejor al medicamento ruxolitinib (Jakafi) que a otros tratamientos.
Los hallazgos provienen del primer estudio clínico aleatorizado de un tratamiento de la EICH en el que se obtuvieron resultados favorables. En el estudio también se confirman los hallazgos de otro estudio más pequeño que, en 2019, llevó a que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobara el uso de ruxolitinib en algunos pacientes con EICH.
En ambos estudios se evaluó el medicamento en pacientes con la forma aguda de la EICH resistente a los corticoesteroides. En estos pacientes, la EICH se presenta en las primeras semanas o meses después de recibir un trasplante de células madre de un donante sano, que se conoce también como trasplante alogénico de células madre, y la enfermedad no responde a los corticoesteroides.
Durante un trasplante, las células madre sanas del donante reemplazan las células del paciente dañadas por la radioterapia o la quimioterapia. Pero en algunos pacientes que reciben trasplantes, las células donadas atacan las células del receptor y dañan los tejidos y órganos, lo que a veces causa la EICH. Los síntomas de la enfermedad incluyen sarpullido extenso, diarrea y daño al hígado.
En el nuevo estudio, llamado REACH2, los pacientes recibieron ruxolitinib o uno de los nueve tratamientos más comunes que se usan para la EICH aguda y resistente a los corticoesteroides (grupo de control). Después de 28 días de tratamiento, hubo más pacientes con respuestas completas o parciales entre quienes recibieron ruxolitinib (62 %) que entre los pacientes del grupo de control (39 %).
Esta diferencia en las tasas de respuesta se mantuvo durante los 56 días de tratamiento y los efectos secundarios fueron similares en los dos grupos, informó junto con sus colegas el doctor Robert Zeiser, del Centro Médico Universitario Freiburg (Alemania), en la New England Journal of Medicine (NEJM) el 22 de abril.
"Con este estudio se demuestra que el ruxolitinib es un nuevo tratamiento estándar para pacientes con EICH aguda que es resistente a los corticoesteroides", dijo el doctor Steven Pavletic, del Programa de Terapia Celular para la Inmunodeficiencia, del Centro de Investigación Oncológica (CCR) del NCI, quien no participó en el estudio.
"Los resultados son muy convincentes porque el medicamento no se evaluó con un placebo sino en comparación con los mejores tratamientos disponibles", agregó el doctor.
Primer estudio clínico aleatorizado con éxito sobre la enfermedad de injerto contra huésped
Entre el 30 % y 50 % de los pacientes que reciben un trasplante alogénico de células madre presentan la EICH aguda. Los corticoesteroides son eficaces para el tratamiento de la EICH solo en alrededor de la mitad de los pacientes, y esta enfermedad a veces es mortal en quienes los corticoesteroides no son eficaces o en quienes tienen una recaída, señaló el doctor Pavletic.
El ruxolitinib, una terapia dirigida que los pacientes toman en píldora, inhibe dos proteínas llamadas JAK1 y JAK2, que se cree que desempeñan una función en la EICH. Según los investigadores, inhibir estas proteínas tal vez disminuya la inflamación que se observa en la enfermedad.
El ruxolitinib "parece ser un medicamento de especificidad relativa" que tal vez no interactúe con otras moléculas además de las JAK1 y JAK2, escribió el doctor Nelson Chao, de la Facultad de Medicina de la Universidad Duke en un comentario adjunto al estudio en la NEJM. Esta especificidad quizá contribuya a que los efectos secundarios observados en los pacientes que reciben el medicamento sean limitados.
Novartis, el fabricante de ruxolitinib, financió el estudio aleatorizado que se llevó a cabo en centros de todo el mundo.
Los investigadores informaron que el porcentaje de pacientes con una respuesta completa (la desaparición de todos los signos de la enfermedad) fue del 34 % (53 pacientes) en el grupo que recibió ruxolitinib y 19 % (30 pacientes) en el grupo de control. La mediana de supervivencia general (la cantidad de tiempo que la mitad de los pacientes continúan con vida en un grupo de tratamiento) fue de 11,1 meses en el grupo que recibió ruxolitinib y 6,5 meses en el grupo de control.
"Necesitamos ver si la mejora en la tasa de respuesta se traduce en una mejor supervivencia general", puntualizó el doctor Zeiser. "Por lo tanto, hace falta un estudio de seguimiento a largo plazo".
El doctor agregó que "fue importante comprobar que no hubieron efectos secundarios inesperados en el grupo de 150 pacientes que recibieron ruxolitinib, y que los pacientes toleraron bien el medicamento".
Hasta el día 28, los efectos secundarios más comunes fueron: trombocitopenia en 33 % de los pacientes del grupo de ruxolitinib y 18 % de los pacientes del grupo de control; anemia en 30 % y 28 %, respectivamente; e infección por el citomegalovirus (CMV) en 26 % y 21 %, respectivamente.
Las complicaciones debido a las infecciones por el CMV "después de los trasplantes alogénicos de células madre son un problema médico importante", explicó el doctor Zeiser. También señaló que, si el problema no se trata, los pacientes pueden presentar neumonía por CMV o infecciones en los ojos.
El doctor Zeiser esperaba obtener tasas más altas de infección por el CMV en el grupo que recibió ruxolitinib, pero las tasas fueron similares en ambos grupos. "Observar que el ruxolitinib no aumentó las complicaciones infecciosas es una ventaja importante del uso del medicamento", comentó el doctor.
En su comentario, el doctor Chao estuvo de acuerdo con que los resultados sobre el CMV fueron interesantes, pero advirtió que el tiempo de seguimiento de los pacientes fue corto y que es necesario un seguimiento más largo para evaluar si la tasa de infección por el CMV se mantiene sin cambios.
Nuevos tratamientos a partir de la investigación básica
El doctor Zeiser y sus colegas diseñaron el estudio para comparar el ruxolitinib con cualquiera de los nueve tratamientos frecuentes para la EICH aguda que es resistente a los corticoesteroides porque, antes del ruxolitinib, no había ningún tratamiento estándar para esta enfermedad.
Ahora, no obstante, los investigadores comenzaron a probar muchos medicamentos para la EICH que tal vez tengan efectos similares a los de los inhibidores de JAK, puntualizó el doctor Pavletic. "Se trata de un área de investigación muy activa".
El doctor explicó que las actividades de investigación actuales se fundamentan en las conferencias científicas celebradas en los NIH en 2005 y 2014, y que ayudaron a establecer los criterios para llevar a cabo estudios clínicos en pacientes con EICH.
Los resultados del estudio REACH2 "indican que los avances en nuestro entendimiento de la biología de la enfermedad se pueden convertir en mejores terapias para los pacientes", concluyó el doctor Pavletic.
"Pero este estudio no es el final de la historia", agregó el doctor Pavletic. "El ruxolitinib no es eficaz para todos los pacientes, y hay una gran necesidad de identificar buenos biomarcadores en este campo para saber cuándo intervenir".
Los investigadores también están probando el ruxolitinib en pacientes con EICH crónica, que a veces se presenta unos meses después del trasplante de células madre. "Estamos ansiosos por conocer los resultados", comentó el doctor Pavletic. (En 2017, el ibrutinib [Imbruvica] se convirtió en el primer medicamento que la FDA aprobó para tratar la EICH crónica).
El doctor Zeiser espera que en futuros estudios se evalúen las posibilidades de usar ruxolitinib en lugar de corticoesteroides como tratamiento inicial para la EICH crónica. Además, agregó el doctor, "nos gustaría saber si es posible usar las terapias en combinación con ruxolitinib para aumentar aún más su eficacia".
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