La proteína 'HCN2', posible objetivo en dolor neuropático

El dolor neuropático, uno de los más difíciles de erradicar, parece estar regulado mediante el gen HCN2, que también actúa sobre el inflamatorio. Así lo propone hoy en Science un grupo de investigadores, entre los que se encuentra una científica de la Universidad de Cádiz.

Sonia Moreno | 09/09/2011 00:00

Esther Berrocoso, profesora en la Universidad de Cádiz.

La proteína HCN2, miembro de la familia de los canales iónicos HCN, constituye una posible vía para desarrollar tratamientos contra el dolor neuropático. Es una de las implicaciones que se derivan de un estudio que aparece hoy en la revista Science, llevado a cabo en la Universidad de Cambridge (Reino Unido) y en el que ha participado la investigadora y profesora Esther Berrocoso, del Departamento de Neurociencia de la Universidad de Cádiz y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CiberSAM).

Entre las causas más comunes de dolor neuropático se encuentran la complicación diabética, las infecciones víricas, la lumbalgia y el cáncer

El dolor neuropático constituye un quebradero de cabeza en el manejo de las algias; lejos de ser óptimo, su control se basa en el empleo de antidepresivos, anticonvulsionantes y opioides. Entre sus causas más comunes se encuentran la complicación diabética por la que se ven afectadas las extremidades inferiores y las infecciones víricas (herpes zóster); además, el dolor neuropático está presente en dolencias como lumbalgias o en el cáncer.

Este trabajo, coordinado por Peter McNaughton, director del Departamento de Farmacología de la citada universidad británica, propone que la expresión de la proteína codificada por el gen HCN2 es crítica para ciertos aspectos particulares del dolor.

Dolor sobre dolor
Según explica Esther Berrocoso, una de las autoras, "esta proteína no influye en el dolor agudo, como demostramos evaluando la respuesta dolorosa a estímulos agudos en ratones a los que se les había quitado específicamente el gen en los nervios encargados de conducir la transmisión dolorosa. Sin embargo, en condiciones de inflamación vimos un aspecto diferente de la respuesta dolorosa. En ratones normales (y en los mismos humanos), el dolor es percibido como más grave si se produce en un área que ya está inflamada (por una quemadura, artritis, etcétera). En aquellos ratones cuyo gen Hcn2 fue eliminado, la inflamación no produjo este efecto potenciador del dolor. Otro efecto importante fue que la eliminación del gen tampoco produjo un aumento de la sensación dolorosa en un estado de dolor neuropático".

El desarrollo de un fármaco estaría condicionado a encontrar una molécula muy específica y que no supere la barrera hematoencefálica

Más allá de la identificación de un gen que regula la transmisión del dolor, lo interesante de este estudio es que el bloqueo del gen HCN2 (mediante su eliminación o por procedimientos farmacológicos) erradica el dolor de tipo inflamatorio y el neuropático pero, curiosamente, no interfiere con el procesamiento del dolor normal agudo, cuya transmisión es esencial por su función de alerta.

Tres partes
Según detalla Berrocoso, en una primera parte del estudio, llevada a cabo mediante técnicas de manipulación genética, se eliminó específicamente el gen HCN2 de las neuronas nociceptivas. Después, se realizaron estudios electrofisiológicos en esas neuronas en cultivo para estudiar la alteración en sus propiedades fisiológicas cuando el gen HCN2 es eliminado.

"Finalmente, como los estudios in vitro mostraron resultados muy prometedores, analizamos el comportamiento en ratones a los que se había eliminado dicho gen".

Aplicaciones
Una de las primeras aplicaciones que podrían derivarse de este hallazgo es el empleo de una nueva diana terapéutica para desarrollar fármacos analgésicos. "Esos nuevos fármacos podrían bloquear la proteína HCN2, proporcionando así alivio en dolores de tipo inflamatorio y neuropático sin afectar a la conducción normal del dolor agudo, lo que podría ser de gran utilidad sobre todo en el dolor neuropático para el que no hay un tratamiento óptimo", afirma la científica, que también matiza las dificultades de tal desarrollo farmacológico: "Sería necesario el diseño de un fármaco altamente específico para la proteína HCN2 y que no afecte a HCN4 (miembro de la misma familia de canales iónicos y que se encarga de regular la frecuencia cardíaca); otro obstáculo es que no atraviese la barrera hematoencefálica donde la proteína HCN2 se encarga de regular el movimiento y el estado de consciencia".

(Science 2011; 333: 1.462-1.466).

Cómo arrancó el estudio

La idea para iniciar este trabajo partió del papel del gen HCN4 a nivel cardiaco, pues es responsable de la regulación de la frecuencia cardiaca a través de la generación de actividad repetitiva en el tejido del nodo sinusal. Así, si el HCN4 era capaz de regular la transmisión de la actividad eléctrica en el corazón, un gen relacionado, el HCN2, que se sabía que se expresaba en las neuronas nociceptivas, podría de la misma manera regular la frecuencia eléctrica de éstas y con ello, la transmisión del dolor. Las conclusiones que hoy publica Science son fruto del trabajo que ha desarrollado, junto a otros investigadores, la científica Esther Berrocoso durante una estancia gracias a una beca Marie Curie en el laboratorio que dirige Peter McNaughton en la Universidad de Cambridge.

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