Los inhibidores duales PI3K-mTOR, efectivos en modelos preclínicos

La vía PI3K-AKT está siendo utilizada en el desarrollo de nuevas terapias para generar fármacos dirigidos a dianas concretas. Del gran número de compuestos destinados a la inhibición de esta vía han hablado en el XIII Congreso de la Sociedad Española de Oncología Médica.

Laura Pérez Torres. Málaga | 26/10/2011 00:00

El papel de la ruta PI3K-AKT en cáncer ha sido uno de los temas básicos debatidos en el XIII Congreso de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM). La vía de PI3K-AKT regula gran parte de los procesos celulares esenciales para la supervivencia celular y está muy alterada en cáncer. Amancio Carnero Moya, del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS), ha afirmado que "esta vía está siendo utilizada en el desarrollo de nuevas terapias para generar fármacos dirigidos a dianas concretas". Además, "aún hay ciertos aspectos que conviene investigar para personalizar la terapia dirigida hacia esta vía".

Las desregulaciones en esta vía de transducción celular no sólo ejercen un papel importante en los procesos de crecimiento, diferenciación, supervivencia, migración celular y angiogénesis asociados a la adquisición del fenotipo tumoral, sino que "también constituyen un mecanismo de resistencia a algunas de las principales terapias antineoplásicas actuales", ha explicado Josep María Tabernero, del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Valle de Hebrón, Barcelona.

En este sentido, han aparecido un gran número de compuestos destinados a la inhibición de esta vía. Los primeros en probarse en ensayos clínicos fueron los inhibidores de mTOR Complex 1 conocidos en conjunto como rapalogs; "estos fármacos han mostrado ser activos en el tratamiento de algunos tipos tumorales concretos, como el carcinoma renal de células claras y tumores de estirpe neuroendocrina, pero en general no disponen de una gran actividad antineoplásica contra la mayoría de tipos tumorales", ha reseñado el oncólogo de Barcelona, quien ha aclarado que "esto es debido a la existencia de diferentes mecanismos biológicos de resistencia a la inhibición aislada de mTORC1".

Nuevas estrategias
La progresiva comprensión de estos mecanismos de resistencia a la inhibición de mTORC1, consistentes en la señalización cruzada con otras vías celulares y la inhibición de la retroalimentación negativa establecidas entre los mensajeros terminales de la vía y las etapas más iniciales de ella, han llevado al desarrollo de nuevos fármacos y nuevas estrategias terapéuticas. En este sentido, "se están ensayando inhibidores duales de mTORC1 y mTORC2, inhibidores de PI3K, AKT o inhibidores duales de PI3K-mTORC1-2".
De todos ellos, según Tabernero, "los inhibidores de PI3K, BKM120 (Novartis), XL147 (Exelixis) y GDC0941 (Genentech) son los que se encuentran en una fase más avanzada de desarrollo, empezando a entrar en ensayos clínicos en fase II, y realizando cohortes de expansión en algunas poblaciones concretas dentro de ensayos clínicos en fase I, como linfomas, tumores con pérdidas de expresión de PTEN, mutaciones en PIK3CA o en tumores no seleccionados en combinación con quimioterapia".

Los principales efectos secundarios que se han registrado de estos fármacos han sido la hiperglucemia, el rash cutáneo, dolor abdominal, diarrea y la mucositis. "Existen inhibidores específicos de determinadas isoformas enzimáticas de PI3K, como el BYL 719 (Novartis) y CAL101 (Calistoga), que están en fases precoces de desarrollo clínico". En esta línea, los inhibidores duales de PI3K-mTORC1-2, como BEZ235 (Novartis), BGT226 (Novartis), XL765 (Exelixis) y PKI-587 (Pfizer) han demostrado una mayor actividad en modelos preclínicos que los inhibidores específicos de PI3K o mTOR por separado. Así, "BEZ 235, uno de los compuestos más desarrollados, se está ensayando en un ensayo clínico en fase I en combinación con paclitaxel y trastuzumab".

Isoformas de AKT

Según Amancio Carnero, "AKT1 parece ser la responsable de los efectos proneoplásicos favoreciendo la proliferación, angiogénesis y supervivencia celular; y mientras que AKT2 parece implicada en el metabolismo de la glucosa, poco se sabe de AKT3". El inhibidor de AKT más desarrollado hasta la fecha es el MK226 (Merck), que ha iniciado ensayos clínicos en fase II en cáncer de mama, gástrico, prostático, carcinoma microcítico de pulmón, carcinoma renal, cáncer de endometrio, carcinomas escamosos cervicales y linfomas.

Más tiempo sin progresión en mama

Un estudio pivotal de fase III demuestra que Afinitor de Novartis, administrado junto con exemestano, una terapia hormonal, prolonga en más del doble el tiempo que las mujeres con cáncer de mama avanzado vivieron sin crecimiento tumoral (supervivencia libre de progresión), reduciendo el riesgo de progresión del cáncer en un 57 por ciento frente al tratamiento con exemestano en monoterapia. El estudio Bolero-2 evaluó la eficacia y seguridad de everolimus (Afinitor) en combinación con exemestano, frente a exemestano en monoterapia en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado RE+ y HER2-, que recayeron o progresaron durante o tras la administración de terapias hormonales como letrozol o anastrozol. Estos hallazgos ya se anunciaron en el Congreso Europeo de Cáncer celebrado en Estocolmo, Suecia. El ensayo alcanzó su criterio de valoración principal de supervivencia libre de progresión (SLP), demostrando que el tratamiento con everolimus mejora la SLP en 6,9 meses frente a 2,8 meses en el grupo control.

Los inhibidores duales PI3K-mTOR, efectivos en modelos preclínicos - DiarioMedico.com