Lograremos vencer al Alzheimer cuando seamos capaces de interceptar la degeneración cerebral antes de que dé síntomas
Óscar Giménez
23 Noviembre 2011
Dr. Ramón Cacabelos. Presidente del Centro de Investigación Biomédica EuroEspes. A Coruña
— ¿Cómo nació su interés por la medicina?
De niño, mi vocación era ser camionero, pero compatibilizaba el volante (las tapas de las ollas de mi abuela) con “jugar a los médicos”; por lo tanto el interés o la curiosidad por “lo médico” fue temprana. Luego los avatares de la vida y las circunstancias del momento me llevaron a hacer maestría industrial. Uno nunca sabe cuándo y dónde nace la vocación, pero hay momentos que te marcan o convulsionan la conciencia. Uno de esos momentos fue a los 13 o 14 años cuando tuve que sacarle el brazo a un compañero de una fresadora y me inventé un torniquete improvisado para que no se desangrase. Entonces decidí que cuando terminase mi carrera industrial haría medicina, y así ocurrió.
— Háblenos de su paso por la Universidad de Oviedo, donde se licenció en medicina.
Mi promoción estrenó la Facultad de Medicina de Oviedo, por la que tanto habían luchado el Prof. Antonio Pérez Casas, su primer decano, y otros profesores. Mi recuerdo de Oviedo es exquisito. Creo que he tenido el privilegio de tener unos compañeros y compañeras de carrera maravillosos, gente buena y noble en su mayoría, y unos profesores excelentes. Me siento muy orgulloso de ellos y les conservo vivos en mi mente. Los años de formación en Oviedo fueron muy importantes. Allí nos cogió la muerte de Franco y los años de la transición, que fueron realmente convulsos y constructivos para todos nosotros. Tuve la suerte (o la desgracia) de ser elegido representante de los alumnos y nos vimos envueltos en tareas de construcción de la democracia que, cuando lo miras en retrospectiva, parecen impropias de lo que realmente deben hacer los alumnos; pero el momento histórico del país requería un esfuerzo colectivo. Hubo huelgas salvajes y momentos de gran tensión política y académica, pero siento el orgullo de poder decir que mi promoción estuvo a la altura de las circunstancias. Elaboramos el primer estatuto democrático de la universidad española, salvamos exitosamente cursos que parecían condenados por el desmadre político, fuimos una de las promociones de más éxito académico y más de diez compañeros competimos por el premio extraordinario de fin de carrera. Al final, nos lo dieron a tres. La experiencia fue muy grata y formativa; pero el mismo día que leí mi tesina de licenciatura me juré que nunca volvería a involucrarme de forma activa en el mundo de la política y que dedicaría mi vida a la investigación y a la praxis médica del sistema nervioso. Hasta hoy he cumplido con mi objetivo.
— A principios de los ochenta se marchó con una beca a Japón, donde desarrolló una parte muy importante de su carrera. ¿Qué nos puede comentar de aquella etapa?
Al terminar la carrera quise voluntariamente compatibilizar mi programa de tesis doctoral con la experiencia médica práctica y trabajé en el servicio público de salud y colaboré en la creación del primer programa de salud del gobierno preautonómico del Principado. Aquel mundo me empezó a asfixiar por el poco espacio que tenía para el conocimiento. Tenía claro que era época de formarse, no de quemarse, y decidí marcharme al extranjero. Solicité tres becas, una para la Organización Mundial de la Salud en Ginebra, otra para Estados Unidos, donde ya había estado siendo estudiante —haciendo cursos en Berkeley y San Francisco— y otra para Japón. Me concedieron las tres y tuve que optar por una. Decidí irme a Japón un año y desde allí dar el salto a Estados Unidos. Lo que nunca soñé es que aquel año en Japón acabaría convirtiéndose en una de las décadas más productivas de mi vida. Desde el punto de vista formativo, en Japón hice mi doctorado en ciencias médicas, en las áreas de medicina interna y psiquiatría, y completé mi formación en la especialidad de neuropsiquiatría —como antes se le reconocía en Japón— en la Facultad de Medicina de la Universidad de Osaka y en el hospital psiquiátrico más grande de la ciudad, con más de 500 camas. Allí conocí al ingeniero que había diseñado el tren bala (Shinkansen), ingresado por un cuadro psicótico que resultó ser consecuencia de un pequeño tumor en el lóbulo temporal. Desde el punto de vista científico, ésta fue una época prodigiosa. Tuve la suerte de formarme entre los mejores investigadores del mundo en el campo de la demencia. De hecho, mi maestro, el Prof. Tsuyoshi Nishimura —recientemente fallecido— fue uno de los padres de la enfermedad de Alzheimer. Él fue mi principal mentor y quien me introdujo en la investigación del Alzheimer. Él también fue quien me pidió que me quedase en Japón para completar mi formación y luego pasar a ser del staff del Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Osaka. Seguí su consejo y fui el primer caucásico en la historia de la universidad japonesa que consiguió un doctorado en ciencias médicas y llegó a formar parte de un departamento médico. Hasta entonces, esta posibilidad estaba vedada en ciencias y sólo ocurría en letras y en informática.
— ¿En qué tipo de investigaciones trabajaba por entonces?
En 1983 empecé a hacer mis pinitos científicos. Fuimos el segundo grupo en el mundo que purificaba anticuerpos antivasopresina para estudiar los mecanismos de la memoria (nuestros competidores eran los científicos del Rudolf Magnus Institut de Holanda). Entre 1983 y 1985, en colaboración con el Prof. Hiroshi Wada y su equipo de genios, como Takehiko Watanabe, Atsushi Yamatodani y Hiroyuki Fukui, logramos mapear por primera vez las neuronas histaminérgicas en el cerebro, gracias a que Watanabe había logrado aislar y purificar anticuerpos antihistindecarboxilasa, la enzima que sintetiza histamina a partir de histidina. Los cinco años siguientes los dediqué a caracterizar la función cerebral de la histamina y la acción de diversos neuropéptidos (vasopresina, oxitocina, TRH, GRF, somatostatina, etc.) en los mecanismos de la memoria y en el Alzheimer. Por esa época conseguí dos patentes, una con el GRF y otra con un modelo de ingeniería informática para estudiar la memoria en animales de experimentación. Fui feliz en Japón; y siempre estaré agradecido por todo lo que me aportaron y orgulloso de todo lo que yo les pude aportar, no sólo en el plano científico sino también en el plano humano y académico.
— Mientras estaba en Japón, ejercía de corresponsal de Jano. ¿Qué valoración puede hacernos de aquella experiencia periodística?
Una de las cosas que más me decepcionaron cuando llegué a Japón era el desconocimiento que la sociedad japonesa tenía de España y los españoles. Acababa de producirse el golpe de Tejero y en Japón el nombre de España se asociaba a golpes de estado, el terrorismo de ETA, los toros y la ópera Carmen. Me resultaba inverosímil el nefasto papel de la diplomacia española y la mala imagen de España en el exterior, fruto de una deficiente política del Ministerio de Asuntos Exteriores. En ese momento ocurrieron dos cosas que me ayudaron a darle la vuelta a esta “tortilla quemada” de la imagen de España. Por un lado, el rector de la Universidad de Estudios Extranjeros de Osaka, el Prof. Yamada, me invitó a dar clases a los alumnos de español una vez por semana, y aproveché para crear un grupo de debate cultural con profesores y alumnos sobre lo que realmente era España. Casi simultáneamente intercambié correspondencia con el entonces director de Jano, y más tarde con Celia Ribera, que me invitaron a colaborar enviando periódicamente mis crónicas desde Japón. Fue una experiencia muy interesante que se prolongó durante años y que a mi regreso fructificó en un libro que se tituló Japón. Lecciones de una cultura en salud pública y bienestar social. Mi intención fue que, igual que el grupo de debate cultural servía para que los japoneses conocieran España, Jano se convirtiese en el único vehículo del momento para que los españoles se enterasen de lo que pasaba en Japón. Hay que tener en cuenta que en los años ochenta no había Internet y la comunicación intercontinental era bastante deficiente. Guardo un agradabilísimo recuerdo de mi relación con Jano, su directora y su editor de entonces, José Dotú.
— ¿Qué le hizo volver a España?
El retorno a España fue duro. Al principio (y no sólo al principio) me sentía un extraño en mi propio país. Después de vivir casi diez años fuera, en una época crítica de la vida como es el período de formación, todos tus esquemas cambian y cuando regresas tienes que readaptarte a un mundo nuevo, esperpéntico a veces, por supuesto muy diferente a Japón, y donde los códigos académicos, el sentido de sana competitividad, la lucha por la supervivencia y la valoración del trabajo dejan bastante que desear. Regresé a Galicia, de donde me había ido 20 años atrás. El entonces rector de la Universidad de Santiago, Carlos Pajares, y el decano de la Facultad de Medicina, Jesús Otero Costas, fueron los responsables de mi incorporación al Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Santiago. Después de dos años de adaptación, acepté la invitación de Francisco Rubia y Gustavo Villapalos para optar a una plaza en el Departamento de Fisiología Humana de la Universidad Complutense de Madrid, en donde estuve desde 1990 a 1995. Viendo lo que era la universidad española decidí renunciar voluntariamente a mi puesto vitalicio como funcionario público de carrera, ganado por oposición, para ser libre intelectual y profesionalmente.
— Este 2011 se celebra el 20 aniversario de EuroEspes. ¿Cómo nació este centro de investigación?
En Santiago y Madrid, había intentado crear un instituto de alta tecnología para la investigación biomédica, pero las rigideces de la legislación académica no permitían tal aventura, sobre todo en lo referente a la libre contratación de personal. Estábamos obligados a seguir los designios de cada departamento, sin libertad para contratar a los mejores, lo cual es una estrategia óptima para cultivar la mediocridad y la endogamia que predomina en nuestra universidad. En 1990, creamos la European Dementia Network (EUDENET), integrada por 13 países, y me encargaron su coordinación. EUDENET nació de una conversación con Bengt Winblad, del Instituto Karolinska de Suecia, para crear en Europa un grupo que sirviese de contrapeso a la hegemonía que Estados Unidos y Japón ostentaban en la investigación de la demencia y en el desarrollo de fármacos. Entonces consideré que era el momento de poner en marcha un centro de investigación independiente para llevar a cabo los proyectos que en la universidad resultaban casi imposibles. Así nació en 1991 EuroEspes, la empresa que tuteló al Instituto para Enfermedades del Sistema Nervioso Central.
— Cómo ha evolucionado EuroEspes en estos 20 años y cuáles son sus principales actividades?
“En el año 1995 creamos el Centro de Investigación Biomédica EuroEspes; en 2000 creamos EuroEspes Biotecnología; en 2002 creamos la Fundación EuroEspes, en 2003 la cátedra EuroEspes de Biotecnología y Genómica en la Universidad Camilo José Cela, con tres divisiones: Neurociencias, Genómica y Farmacogenómica, Biotecnología, y Nutrición y Nutracéutica. Y en 2007 nació EuroEspes Publishing. Todas las empresas del grupo están vertebradas en torno a cuatro áreas: Neurociencias Básicas y Clínicas, Genómica y Farmacogenómica de enfermedades prevalentes, especialmente del sistema nervioso, Biotecnología Aplicada a la Salud, y Desarrollo de Bioproductos Nutracéuticos y Fármacos. En el Centro Médico vemos unos 3.000 casos al año; un 50% de Galicia, un 40% de España y un 10% del extranjero. La producción científica en estos 20 años ha sido de más de 1.000 contribuciones científicas internacionales, que dieron lugar al desarrollo de 6 patentes y la comercialización nacional e internacional de 10 bioproductos nutracéuticos. Nuestra última contribución ha sido el registro en la Oficina de Marcas y Patentes de Estados Unidos de una nueva vacuna para la enfermedad de Alzheimer.
— ¿Qué ha aportado y qué puede aportar la genómica al conocimiento de las demencias?
El Proyecto Genoma Humano ha supuesto una gran revolución cultural y conceptual en medicina. Probablemente estamos ante el acontecimiento científico más importante desde el Renacimiento y sin duda el avance que más va a transformar la medicina del futuro. Prácticamente, todas las enfermedades complejas, especialmente aquéllas que representan las principales causas de muerte en países desarrollados, como las cardiopatías (25-30%), el cáncer (20-25%) o las enfermedades cerebrales (10-15%) y, por supuesto, la demencia, tienen un gran componente genético. La genética mendeliana clásica sólo compromete a menos del 5% de las patologías médicas. En la mayoría de los casos el efecto genético es evidente (por ejemplo, en el síndrome de Down) y en la infancia suelen ser defectos letales o de dismorfia manifiesta. Pero en la inmensa mayoría de las enfermedades complejas, la interacción de la vulnerabilidad genómica con factores ambientales es determinante, de tal manera que pudiendo tener la susceptibilidad genómica para padecer una enfermedad, si no se da la concurrencia de factores medioambientales es posible que la enfermedad nunca llegue a manifestarse. En este sentido, existe una regla de oro que se cumple casi siempre: a mayor número de genes afectados en nuestro genoma, más precoz es la enfermedad y peor respuesta terapéutica tiene; y a menor número de genes defectuosos, más tardía es la enfermedad y mejor respuesta terapéutica presenta.
— ¿Esto es aplicable también en el Alzheimer?
Perfectamente. Menos de un 1% de casos de Alzheimer son de tipo genético familiar, principalmente asociados a mutaciones puntuales en los genes del precursor de la proteína beta-amiloide (APP), la presenilina 1 (PSEN1) o la presenilina 2 (PSEN2). La mayoría de los casos de demencia se asocian a múltiples defectos genéticos distribuidos a lo largo del genoma humano, comprometiendo a más de 200 genes diferentes. De todos ellos, el gen de la apolipoproteína E (APOE) es el más relevante. El riesgo de padecer la enfermedad para los portadores de un alelo APOE-4 que hayan tenido un progenitor con demencia está por encima del 50%; y si heredan un APOE-4/4 el riesgo se sitúa por encima del 80%. Los factores que más contribuyen a que estos genes manifiesten su vulnerabilidad son los problemas del corazón, trastornos lipídicos (dislipemias, hipercolesterolemia, etc.), trastornos endocrinos y metabólicos, síndromes carenciales, como los déficits de hierro, ácido fólico y vitamina B12, que en nuestro país afectan a más de un 20% de la población, y las repercusiones que todos estos eventos tienen en la función cerebrovascular. De hecho, existe un sobrediagnóstico de la enfermedad de Alzheimer. Más de un 30% de casos de Alzheimer realmente no lo son. En nuestro medio, el Alzheimer representa un 40-50% de todas las formas de demencia. Otro 50% son demencias vasculares o mixtas. La importancia de la genómica en el Alzheimer es fundamental, porque aunque la enfermedad se manifiesta a partir de los 60 años, en realidad está destruyendo nuestro cerebro desde que éste concluye su proceso de maduración neuronal alrededor de los 30 años de edad. Ello quiere decir que durante más de 30 años la neurodegeneración está minando nuestro cerebro de forma silente, sin dar señales de alarma. Cuando la enfermedad manifiesta sin síntomas han muerto tantos miles de millones de neuronas que por bueno que sea el fármaco que desarrollemos no será capaz de devolver la memoria al demente, porque ningún fármaco es capaz de resucitar a las neuronas muertas. Esto nos conduce a una gran conclusión: la única forma de luchar contra el Alzheimer es interceptar su progreso en la población muchos años antes de que dé síntomas. Esto se llama prevención; y para prevenir algo, antes hay que predecir el riesgo. Y hoy por hoy, la única forma de saber si una persona va a padecer Alzheimer es a través del análisis de su genoma.
— Como ha comentado antes, usted y su equipo han patentado en Estados Unidos recientemente la primera vacuna preventiva contra el Alzheimer. Háblenos de ella.
En los últimos 15 años se han desarrollado media docena de vacunas para el Alzheimer que o han fracasado o no han progresado en el campo clínico debido a diferentes motivos. La primera vacuna de Elan, de la que aprendimos mucho, provocó reacciones meningoencefalíticas letales que obligó a suspender su uso. Uno de los problemas importantes de todas las vacunas desarrolladas para el Alzheimer es su fondo reduccionista, principalmente centrado en la limpieza de los depósitos de APP; pero, como ya comentamos antes, menos de un 1% de los pacientes presentan mutaciones en el APP. Es cierto que el APP sufre procesos postranslacionales que no requieren de un efecto genético para que se formen los depósitos amiloideos de las placas seniles, pero es altamente improbable que el Alzheimer se reduzca a un simple problema amiloidogénico. Por lo tanto, nosotros cambiamos la estrategia y decidimos desarrollar una vacuna de más amplio espectro. Además de limpiar los depósitos de amiloide, tendría que reducir los ovillos neurofibrilares resultantes de la hiperfosforilación de la proteína tau, tendría que evitar reacciones meningoencefalíticas letales, tendría que aumentar la supervivencia neuronal y tendría que mejorar la capacidad cognitiva, si ya la enfermedad hubiese dado síntomas. Hace cinco años iniciamos el proyecto, utilizando como modelo animales transgénicos portadores de las mutaciones genéticas más relevantes en el Alzheimer humano, y desarrollamos liposomas ricos en esfingosina-1 -fosfato dentro de los cuales introdujimos el alérgeno que informase a las neuronas para generar anticuerpos capaces de evitar la formación de placas neuríticas o eliminar las neoformadas.
“La implementación de protocolos de farmacogenómica práctica permitiría reducir un 30% el coste farmacéutico y entre el 10-15% los costes directos globales por asistencia integral a los enfermos con demencia”.
— ¿Cuál es el resultado?
El resultado fue una vacuna divalente, que previene la degeneración cerebral y la formación de placas amiloideas, limpia las placas ya formadas y tiene la capacidad de regenerar el tejido dañado mediante el aporte trófico que canalizan los liposomas. Fue un trabajo magnífico en el que participaron mis colaboradores Iván Carrera, Lucía Fernández-Novoa, Valter Lombardi y Carmen Vigo. Hace unas semanas que la Oficina de Marcas y Patentes de Estados Unidos ha admitido definitivamente el registro de este nuevo producto, que entrará en fase clínica en breve para que en el horizonte de 8 o 10 años pueda convertirse en una realidad clínica aplicable con fines principalmente preventivos en la población a riesgo. Triunfe o no triunfe esta vacuna, lo importante es haber abierto un camino polivalente preventivo que representa un salto cualitativo en el abordaje terapéutico de la enfermedad de Alzheimer.
— ¿Cuáles son ahora los principales retos de la investigación en Alzheimer?
El presente y el futuro de la lucha contra la enfermedad de Alzheimer pasa por abordar tres retos fundamentales. El primero es el diagnóstico predictivo que permita identificar a la población de riesgo para poder implementar programas preventivos. El segundo consiste en profundizar en los mecanismos patogénicos que conducen a la degeneración prematura del cerebro sin caer en reduccionismos ni creer que ya lo sabemos todo sobre el Alzheimer, cuando en realizar nuestro conocimiento molecular sigue siendo muy limitado. Y el tercero es optimizar nuestros recursos terapéuticos porque los pacientes están ahí y hay que tratarlos, no sólo de su demencia sino de otras patologías concomitantes que pueden contribuir a dañar su cerebro. Este es uno de nuestros retos prioritarios en la clínica diaria en los programas de investigación farmacogenómica. Desde hace más de 10 años venimos caracterizando estrategias multifactoriales basadas en principios de farmacogenómica para proteger el cerebro de nuestros pacientes con los recursos actuales. Un paciente con demencia toma de 6 a más de 10 medicamentos distintos al día. Muchos de estos medicamentos interaccionan entre ellos y complican la situación clínica del enfermo, acelerando su deterioro y multiplicando el gasto asistencial. Se abusa de la medicación psicótropa que incrementa el riesgo de daño cerebrovascular, la torpeza psicomotriz, con caídas y las consiguientes fracturas que requieren intervenciones urgentes de alto riesgo. Un 20% de los ingresos hospitalarios de los pacientes ancianos ocurren por mal uso de fármacos. Más de un 30% de los pacientes consumen medicamentos que, en base a su genómica, no pueden procesar adecuadamente y, en consecuencia, en vez de beneficiarles les perjudican. Gran parte de esta problemática se podría paliar mediante la implantación práctica de la farmacogenómica para dar el medicamento adecuado, en la dosis adecuada, a la persona que puede beneficiarse de ese fármaco, y evitar dar medicamentos que taxativamente sabemos que o no hacen nada o hacen daño. En un horizonte de 3 a 5 años, la implementación de protocolos de farmacogenómica práctica permitiría reducir en más de un 30% el coste farmacéutico y alrededor de un 10-15% los costes directos globales por asistencia integral a los enfermos con demencia.
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