Una nueva estrategia para restar toxicidad a la QT

Matar selectivamente las células tumorales respetando los tejidos sanos podría llegar a ser posible con quimioterapia. Así lo indican investigadores del CNIO que han desarrollado una nueva estrategia para ello.

Ana Callejo Mora | 28/11/2011 00:00

Óscar Fernández-Capetillo, investigador del CNIO. ()

Una de las principales limitaciones en el tratamiento del cáncer es que los fármacos quimioterápicos utilizados hoy en día son muy tóxicos para el tumor pero también para el tejido sano, lo que conduce a padecer problemas colaterales como las náuseas y la pérdida de pelo. "En los últimos años se está trabajando en una línea de investigación llamada letalidad sintética, que consiste en diseñar algún agente quimioterápico que sea particularmente tóxico con el tumor sin dañar al resto de los órganos. Es decir, que sólo mate la célula que cumpla una determinada propiedad", ha explicado a DM Óscar Fernández-Capetillo, del Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en Madrid.

El científico ha expuesto el siguiente símil: "Las células forman un tablero de ajedrez y sólo una casilla es tumoral. Una manera de matar esa célula concreta es esparciendo pólvora sobre todo el tablero. Únicamente explotará aquella célula que tenga chispas o fuego". La letalidad sintética ya ha dado algunos frutos. "Hay un fármaco para cáncer de ovario y mama que se encuentra en fases avanzadas de ensayo clínico. Mata las células que tienen mutado un gen típico de familias con cáncer de mama familiar".

Ahora, Fernández-Capetillo ha dirigido un estudio, que se publica hoy en Nature Structural and Molecular Biology, que describe una nueva estrategia que permite matar selectivamente las células tumorales, siempre y cuando éstas presenten una determinada propiedad -el estrés replicativo-. Este estudio ha contado con la participación de los grupos de Mariano Barbacid y Manuel Hidalgo, del CNIO, y el de Bruno Amati en el centro oncológico italiano IFOM, en Milán. "La idea surgió hace unos cinco años, pero nos ha llevado tiempo efectuarla porque hemos tenido que desarrollar las herramientas adecuadas para ello", ha comentado el investigador del CNIO.

"En el año 2005, varios estudios revelaron que algunos tumores presentan un tipo de estrés conocido como replicativo, que se genera por una replicación deficiente del ADN en estos tumores". El grupo de Fernández-Capetillo ha estudiado la naturaleza del estrés replicativo y los mecanismos que las células utilizan para protegerse de este estrés. El concepto sobre el que han trabajado es que si es cierto que algunos tumores tienen tasas muy altas de estrés replicativo, quizás estos tumores sean muy sensibles al tratamiento con fármacos que inhiban las proteínas que las células tienen para protegerse de este estrés.

Así, han probado en ratones que los tumores que presentan estrés replicativo son sensibles al tratamiento con inhibidores de las proteínas ATR y Chk1. Estas proteínas son las responsables de proteger a las células del estrés replicativo, lo que explicaría la gran sensibilidad de los tumores hacia este tipo de fármacos. Como prueba de concepto, el grupo ha mostrado que la inhibición de Chk1 es muy eficaz para tratar linfomas de Burkitt, "asociados a niveles muy altos de estrés replicativo", ha apuntado Fernández-Capetillo. Por el contrario, "el tratamiento no es eficaz en tumores que no presentan este tipo de estrés".

Recuperar la esperanza
Según el investigador, "parte de la relevancia del trabajo se debe a que algunas de estas moléculas, como los inhibidores de Chk1, ya están siendo evaluadas en la clínica para tratar el cáncer. En los años 80 se pusieron grandes esperanzas en estos inhibidores. El problema es que al llegar a la clínica las ilusiones se esfumaron porque se evaluaban de forma genérica, sin identificar los tumores que podrían ser sensibles". El trabajo del CNIO permite definir un uso eficaz de estos fármacos, al describir una estrategia para identificar a los pacientes que se beneficiarían.

En esta línea, el grupo de Fernández-Capetillo describió recientemente inhibidores de la proteína ATR, desarrollados íntegramente en el CNIO, y que mostraban propiedades antitumorales in vitro. Ahora, y en combinación con el Programa de Terapias Experimentales del CNIO, se está tratando de desarrollar estas moléculas.
(Nat Struct Mol Biol; DOI: 10.1038/10.1038/ nsmb.2189).

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