15 NOV 11
Diagnóstico y tratamiento
Enfermedad de Alzheimer incipiente
La enfermedad de Alzheimer es la causa más frecuente de demencia en las sociedades occidentales ya afecta aproximadamente a 17 millones de personas en todo el mundo.
Dr. Richard Mayeux
N Engl J Med 2010;362:2194-201
Presentación de un caso
Un agente de inversiones de 72 años, consulta a instancias de su esposa por presentar fallas de memoria en los últimos 2 años. Sus clientes han expresado su preocupación acerca de sus ocasionales olvidos. Su esposa repite con frecuencia preguntas acerca de citas sociales y él se enoja cuando ella hace. El examen físico es normal, pero el paciente tiene dificultad para recordar los elementos de una narración breve y el agregado de un pequeño cambio en el relato. Tiene un puntaje de 28 sobre 30 en el Mini-Mental Test, indicando una ligara alteración de la función cognitiva. Se sospecha enfermedad de Alzheimer (EA) incipiente. ¿Cómo debe ser evaluado y tratado el paciente?.
Problema clínico
La EA es la causa más frecuente de demencia en las sociedades occidentales, afecta aproximadamente a 5 millones de personas en los Estados Unidos y a 17 millones en todo el mundo. La incidencia mundial anual llega del 1% entre los 60 y los 70 años al 6-8% a los 85 años o más. En los países donde la supervivencia alcanza los 80 años o más no es rara. En la actualidad, la proporción de personas de este grupo erario que padece EA se acerca al 30% y se espera que siga aumentando de manera importante. La aparición de la EA es insidiosa, y sus manifestaciones se desarrollan durante un período de años a partir de una ligera deficiencia de la memoria a hasta la pérdida cognitiva grave. A menudo, las primeras manifestaciones están precedidas por un deterioro cognitivo leve. La evolución de la EA es inevitablemente progresiva y termina en la incapacidad mental y funcional y la muerte. A veces se producen mesetas en las que el grado de deterioro cognitivo permanece estable durante 1 o 2 años, pero generalmente la progresión se reanuda a partir de entonces.
El síntoma inicial suele ser la incapacidad para retener información recientemente adquirida, mientras que la memoria para acontecimientos remotos está relativamente conservada hasta más tarde. Con la progresión de la enfermedad, aparecen diversos grados de deterioro en otras áreas de la cognición (lenguaje, razonamiento abstracto, función ejecutiva, toma de decisiones), lo que normalmente coincide con dificultad en el trabajo o en situaciones sociales o en las actividades del hogar. Los cambios de humor son frecuentes y se acompañan de la disminución de la memoria. El delirio y el comportamiento psicótico no son signos frecuentes pero pueden ocurrir en cualquier momento de la evolución. La aparición de psicosis durante las primeras etapas de la demencia sugiere otros diagnósticos, como la demencia con cuerpos de Lewy.
En la autopsia de pacientes con EA, las características histopatológicas cerebrales más frecuentes son la presencia de proteína extracelular ß-amiloide en placas difusas y en placas que contienen elementos de degeneración neuronal, llamadas placas neuríticas, cambios intracelulares que incluyen los depósitos de proteína tau hiperfosforilada, un ensamblaje proteico microtubular en forma de ovillos neurofibrilares. Estas lesiones aparecen primero en la región entorrinal del hipotálamo y luego comienzan a diseminarse. Con el tiempo, la pérdida de las neuronas y las sinapsis neuronales se generaliza. Se desconocen cuáles son los mecanismos patogénicos responsables del desarrollo de estos cambios.
Uno de los factores de riesgo de EA más reportante es el antecedente familiar de demencia. Hay casos raros de familias con herencia autosómica dominante de EA. La mitad de los casos de EA que aparece entre los 30 y los 50 años resulta de mutaciones en los genes que codifican la proteína precursora del amiloide. la presenilina 1 o presenilina 2. Los estudios de estos genes mutados han permitido afirmar que la EA está causada por la generación y la agregación del péptido ß-amiloide, que luego forma las placas neuríticas. Aunque varios cientos de familias son portadoras de estas mutaciones, solo representan menos del 1% de los casos.
Los parientes en primer grado de pacientes con un inicio tardío de la EA tienen un riesgo aproximado 2 veces más elevado que los esperados a lo largo de su vida de padecer la enfermedad. La EA también es más frecuente en los gemelos monocigotas que en los gemelos dicigotas. Los integrantes de familias que tienen muchos miembros con inicio tardío de la EA tienen mayor riesgo de demencia, pero la distribución de los casos rara vez coincide con la herencia mendeliana.
La variante genética que codifica la apolipoproteína ε4 (APOE) es la única mutación bien establecida asociada a la forma de aparición tardía de la EA. El riesgo que se asocia con el alelo APOE ε4 tiene su pico entre los 60 y los 80 años. En comparación con la ausencia de un alelo APOE ε4, su presencia se asocia con una duplicación o triplicación del riesgo de enfermedad a lo largo de la vida y la presencia de dos copias se asocia con un aumento del riesgo de 5 veces o más. Se han hallado asociaciones entre la EA y variantes del receptor 1 relacionado con la sortilina (SORL1), la clusterina, la proteína de montaje de la clatrina unida al fosfatidilinositol y un receptor componente del complemento (3b/4b), pero los mecanismos subyacentes a siguen siendo inciertos.
Estrategias y pruebas
El deterioro de la memoria es típicamente uno de los primeros signos de EA, pero la dificultad para recordar nombres de amigos o de acontecimientos recientes también es común en las personas de edad normales. Es así que el clínico se halla ante la dificultad de distinguir entre el envejecimiento normal y las primeras etapas de la EA. El deterioro cognitivo leve es un estado intermedio en el que las personas tienen más problemas de memoria de lo que se considera normal para su edad, pero sus síntomas no son tan graves como los síntomas de la EA y no tienen el deterioro funcional. La EA se desarrolla con una frecuencia mucho más elevada en las personas con deterioro cognitivo leve que entre aquellos con envejecimiento normal.
La determinación de cuándo los pacientes han llegado a la etapa temprana de la EA no es fácil, sobre todo porque es probable que se hallen en una fase preclínica de la enfermedad, en la que existen placas seniles, placas neuríticas y ovillos neurofibrilares en una cantidad suficiente para cumplir con los criterios neuropatológicos de la EA en ausencia de síntomas manifiestos o signos de demencia. También deben considerarse otras causas de deterioro de la memoria, como la enfermedad cerebrovascular, la hidrocefalia, el hipotiroidismo, la deficiencia de vitamina B12, la infección del sistema nervioso central, un trastorno cognitivo relacionado con la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, los efectos adversos de medicamentos, el abuso de sustancias y el cáncer. Al comienzo de la EA se produce una disminución sustancial de la memoria verbal y la función ejecutiva (por ej., la capacidad de realizar tareas secuenciales) pero puede ser difícil de documentar sin pruebas neuropsicológicas formales. La disminución de la independencia en las actividades diarias (a menudo informado por la familia del paciente) es uno de los predictores más fuertes de EA. Se puede evaluar la función cognitiva y el desempeño funcional mediante el Clinical Demenntial Rating, que mediante un puntaje permite clasificar la demencia de 0 a 3.
Los puntajes más elevados indican un deterioro de mayor gravedad. Esta evaluación requiere de una información garantizada relativa a la capacidad del paciente para funcionar de manera independiente pero se puede realizar en el contexto de la atención primaria y es particularmente útil para los clínicos que no tienen fácil acceso a pruebas neuropsicológicas formales. La evaluación requiere de 30 a 45 minutos. El puntaje de la prueba fue el predictor más fuerte de EA. En un estudio con voluntarios de la comunidad sin demencia, realizado en una clínica neuropsiquiátrica, los puntajes de una escala de clasificación funcional basada en el CDR identificaron efectivamente a los pacientes que se hallaban en las primeras etapas de la EA. Con esta prueba se comprobó la disminución leve de la expresión oral y la memoria como así de la función ejecutiva, lo que apoya el diagnóstico de EA, pero requiere un profesional capacitado para su interpretación.
En ocasiones, más que con pérdida de la memoria, los pacientes con EA incipiente se presentan con alteraciones del lenguaje o una disfunción perceptiva. Con el tiempo, aparecen el deterioro de la memoria y la disminución funcional. Los pacientes con EA incipiente tienen mayor riesgo de accidentes automovilísticos. La American Academy of Neurology recomienda a los médicos hacer una evaluación cuidadosa de la capacidad para conducir, incluyendo la opinión del cuidador del paciente respecto de este punto y la revisión de las multas y accidentes de tránsito. Para evaluar la capacidad de conducir, también puede ser útil la evaluación de la capacidad cognitiva, que incluye la percepción visual y la realización de tareas secuenciales. En muchos lugares de Estados Unidos existen laboratorios con simuladores de conducción que permiten evaluar la capacidad de conducción.
Opciones terapéuticas
Tratamiento farmacológico
Los inhibidores de la colinesterasa (donepecilo, rivastigmina y galantamina) y el antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato, la memantina, son los únicos tratamientos para la EA que han sido aprobados por la Food and Drug Administration. Los ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo sobre los inhibidores de la colinesterasa han incluido sobre todo a pacientes con EA leve a moderada y han mostrado un beneficio importante pero clínicamente poco significativo con respecto a la cognición, las funciones diarias y el comportamiento. El estado de los pacientes tratados con estos fármacos permanece estable durante 1 año o más y luego puede declinar, aunque a un ritmo más lento que el de los pacientes no tratados.
Aunque existen pocos estudios que comparan directamente los tres inhibidores de la colinesterasa, una revisión sistemática y un meta-análisis de ensayos aleatorizados llegó a la conclusión que los medicamentos utilizados tenían diferencias significativas en sus efectos sobre el rendimiento cognitivo. Durante el periodo del estudio (por lo general, de 3 a 6 meses), el uso de cada uno de estos medicamentos en las dosis recomendadas consiguió una mejoría media de 2 a 3 puntos en la Escala de Evaluación Cognitiva de la EA (una escala de 0 a 70, cuyos puntajes más elevados indican una mejor cognición) o una disminución de la tasa de disminución cognitiva, con una diferencia de aproximadamente 3 puntos comparado con el grupo placebo, con una diferencia mínima clínicamente importante de 4 puntos.
Sobre la base de 14 investigaciones que evaluaron la función diaria, el donepecilo tuvo una eficacia modesta pero significativamente más eficaz que la rivastigmina. Asimismo, en cuanto a la conducta, medida por el Inventario Neuropsiquiátrico (en una escala de 1 a 144, los puntajes más elevados indican mayor gravedad de la enfermedad) el donepecilo tuvo una eficacia modesta pero significativa comparado con la rivastigmina y la galantamina. Los pacientes tratados con donepecilo tuvieron una reducción media de 4,3 puntos en el puntaje de referencia, en comparación con una reducción de 1,4 para los que recibieron otros agentes. El donepecilo, comparado con el placebo, también mostró un puntaje de probabilidad de mejoría global de 1,9; de 1,2 con respecto a la rivastigmina, comparada con placebo, y 1,6 veces mayor que la galantamina comparado con placebo. Los efectos adversos (como náuseas, vómitos, diarrea, mareos y pérdida de peso) fueron frecuentes con los tres medicamentos, aunque un poco menos con el donepecilo.
Los primeros ensayos aleatorizados con memantina en pacientes con EA moderada a grave mostraron una reducción pequeña pero significativa del deterioro cognitivo. Los ensayos aleatorizados posteriores, con la participación de pacientes con EA moderada, mostraron que la memantina produjo escasos beneficios durante un período de 6 meses, con cambios absolutos en las medidas cognitivas y funcionales del 1%.Sin embargo, los estudios en pacientes con EA leve o incipiente no han mostrado ningún beneficio significativo de la memantina. La memantina también fue utilizada en pacientes con EA en la etapa tardía, combinada con inhibidores de la colinesterasa como el donepecilo, con una escasa mejoría (un cambio relativo en el puntaje de 2 a 5 %), medido con el Severe Impairment Battery y el registro de las actividades de de vida del estudio Alzheimer’s Disease Cooperative.
Se necesitan más datos para orientar la duración óptima de tratamiento de la EA incipiente. En un pequeño estudio aleatorizado controlado con placebo, de pacientes con diagnóstico de EA en los años anteriores tratados con donepecilo, mostró una mejoría en el rendimiento cognitivo durante un período de 24 semanas. En un estudio abierto, los pacientes tratados al comienzo de la enfermedad mostraron una notoria mejoría, la cual fue solo ligeramente mayor que la de los pacientes que iniciaron su tratamiento más tarde. En otro estudio de observación, el tratamiento con inhibidores de la colinesterasa o memantina durante al menos 3 años se asoció con un retardo significativo de la disminución de la capacidad cognitiva y la función diaria.
En la práctica, es habitual recibir informes de la mejoría subjetiva de pacientes tratados con inhibidores de la colinesterasa o memantina, pero objetivamente, las mejorías son leves, si bien detectables. en primer lugar, se recomienda probar un inhibidor de la colinesterasa y si el agente inicial es ineficaz o produce efectos secundarios intolerables, se puede cambiar a otro agente de la misma clase. En los pacientes que tienen poca o ninguna mejoría con los inhibidores de la colinesterasa en monoterapia, se puede agregar memantina.
Otras estrategias
Para la prevención de la EA se ha propuesto el uso de antiinflamatorios no esteroides, la terapia con estrógenos, las vitaminas antioxidantes o las estatinas, pero los resultados de los ensayos aleatorizados han sido inconsistentes o negativos. Del mismo modo, la eficacia de terapias complementarias comunes (ginkgo biloba, acetil-L-carnitina, lecitina, hupercina A, piracetam, curcumina, caracoles, fosfatidilserina) no ha sido demostrada en estudios de investigación. Una revisión de nueve ensayos clínicos aleatorizados sobre entrenamiento cognitivo y terapias de rehabilitación no mostraron efectos significativos, evaluados por la pérdida de la memoria y otras funciones intelectuales.
Control de los síntomas psiquiátricos
Los trastornos de conducta y los síntomas psiquiátricos suelen aumentar con el progreso de la enfermedad. Sin embargo, la depresión y la ansiedad son frecuentes incluso en las primeras etapas. En un estudio, el 25% de los pacientes con EA tenía diagnóstico de depresión en el momento del diagnóstico de la enfermedad o justo antes del inicio de los síntomas. En los pacientes en los que la farmacoterapia se considera adecuada se pueden indicar los inhibidores selectivo de la recaptación de serotonina. Es aconsejable evitar los antidepresivos tricíclicos, ya que sus efectos anticolinérgicos pueden causar confusión o exacerbarla. En la EA precoz pueden aparecer síntomas de psicosis, como alucinaciones y delirios, pero con poca frecuencia. La aparición de agitación, delirios, alucinaciones eirritabilidad temprana durante la evolución de la enfermedad también aumenta la posibilidad de un diagnóstico alternativo, como la demencia con cuerpos de Lewy. Puede ser útil el tratamiento con antipsicóticos convencionales o atípicos, pero deben ser utilizados con precaución debido a los efectos adversos potenciales (parkinsonismo, signos extrapiramidales, sedación y confusión).
Apoyo a los cuidadores
Las personas que conviven con los pacientes con EA o los cuidan deben recibir apoyo, incluso en las primeras fases de la enfermedad. Estas personas suelen relatar síntomas de estrés emocional, en parte, debido a la necesidad de renunciar a las vacaciones, las aficiones o incluso el trabajo, para cuidar al paciente. Los médicos siempre deben ofrecer el asesoramiento y apoyo adecuados. En la página de Internet www.alz.org se pueden encontrar recursos para los cuidadores y los pacientes).
Áreas de incertidumbre
Se requieren otros estudios con neuroimágenes y biomarcadores para facilitar la identificación de los pacientes con EA incipiente. Se ha comprobado que la presencia en la resonancia magnética (RM) de atrofia focal de la región temporal inferior, en particular el hipocampo, predice la conversión del deterioro cognitivo leve a la EA. Sin embargo, no existe una técnica estándar para cuantificar clínicamente la atrofia mientras que la sensibilidad y la especificidad diagnóstica de la RM no son claras.
Para predecir la evolución hacia la EA, mediante la tomografía por emisión de positrones (PET) con 18F los estudios han demostrado que la disminución del metabolismo y la perfusión de los lóbulos parietales es un predictor tan preciso como la presencia de atrofia focal en la RM. No obstante, la PET es costosa y su uso no está muy difundido en la actualidad; su papel en el diagnóstico de la EA sigue siendo incierto. Las imágenes por PET con compuestos que se unen a la sustancia amiloide, como el compuesto B de Pittsburgh marcado en el carbono 11 (PIB), identifican a los pacientes con EA incipiente. Algunos ancianos normales sin demencia tienen una retención del PIB similar a la observada en los pacientes con EA, pero la progresión hacia la EA se produce más rápidamente en las personas con deterioro cognitivo leve y retención de PIB que en las personas que no tienen retención del PIB, lo que indica que el depósito de amiloide puede ser un marcador biológico precoz de la enfermedad incipiente.
También se ha propuesto que la medición de los marcadores en el líquido cefalorraquídeo puede identificar la EA incipiente. En personas con deterioro cognitivo leve, la reducción de los niveles del péptido ß-amiloide y el incremento de los niveles de tau total y tau fosforilada en la treonina 181 han ayudado al diagnóstico de EA. La evaluación requiere una punción lumbar mientras que la determinación del umbral para los niveles de estos marcadores diagnósticos ha sido variable en diferentes estudios. Estas mediciones están comercialmente disponible para ser interpretadas clínicamente, pero su papel en la práctica sigue siendo poco claro.
Guías
La Federación Europea de Sociedades Neurológicas ha publicado recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de la EA. Sobre la base de ensayos aleatorizados, se recomienda el tratamiento con inhibidores de la colinesterasa, incluso para los casos leves o de reciente comienzo, sin preferencia de uno sobre otro. En 2.002, la Academia Americana de Neurología publicó recomendaciones prácticas que aún no han sido actualizadas. En 2006, la Asociación Americana de Psiquiatría Geriátrica publicó recomendaciones prácticas que también hacen hincapié en el atamiento de los síntomas cognitivos con medicamentos aprobados para, como así el tratamiento sintomático para las manifestaciones neuropsiquiátricas (como la depresión y la psicosis) y la atención a las cuestiones relacionados con la seguridad, tales como la conducción vehicular, vivir solo y la administración de medicamentos.
Conclusiones y recomendaciones
El paciente de 72 años de edad presentado tiene antecedentes de deterioro de la memoria y funcional, con un puntaje en el Mini-Mental Test relativamente elevado y un examen neurológico normal. Junto con los estudios de laboratorio adicionales que se consideren clínicamente relevantes, se solicitarán análisis bioquímicos sanguíneos y la determinación de tirotrofina. Asimismo, se solicitará una RM cerebral para descartar otras enfermedades cerebrales y se hará una evaluación de la atrofia y neuropsicológica detallada.
Si el diagnóstico de EA ha quedado establecido, se recomienda hacer junto al paciente y el cuidador un análisis de los temas de seguridad potenciales, incluida la situación de vida actual y la conducción vehicular. Se aconseja iniciar el tratamiento con un inhibidor de la colinesterasa, probablemente el donepecilo (comenzar con 5 mg. por la noche, al acostarse), y hacer un seguimiento con visitas cada 4-6 semanas, con el fin de evaluar los efectos secundarios y la eficacia de los medicamentos (tanto subjetiva como objetiva), repitiendo el Mini- Mental Test. Si el fármaco ha sido bien tolerado, en ese momento se podría aumentar la dosis del inhibidor de la colinesterasa a 10 mg por día, El paciente debe recibir un control clínico cercano, con evaluaciones neuropsiquiátricas repetidas durante un período de 2 años.
♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna
texto completo (se reproduce sólo una parte):
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