MUERTE SÚBITA JUVENIL

GENÉTICA I/IV + ANEXOS A y B
Cuando la genética salva vidas
JANO.es
03 Julio 2009 · Carlos del Águila. Las Palmas de G.C.

Un estudio identifica la causa por la que han fallecido de muerte súbita 30 jóvenes canarios en 3 décadas


Hace tan solo una década se descubrió el primer gen de una enfermedad familiar cardíaca.
Un equipo de investigadores, entre los que se encuentra el responsable del Servicio de Cardiología de la Clínica San Roque de Las Palmas de Gran Canaria, Dr. Fernando Wangüemert, así como los hermanos Brugada –Pedro, director de la División de Enfermedades Cardiovasculares de la Universidad de Bruselas (Bélgica); Josep, director médico del Hospital Clínic de Girona; y Ramon, director del Centro de Genética Cardiovascular de la Universidad de Girona–, han elaborado un estudio médico, genético y genealógico que ha permitido proteger la vida de más de 137 personas de 4 familias del sur de la isla de Gran Canaria.

El estudio ha descubierto que, generación tras generación, se ha ido transmitiendo una mutación genética que provoca la muerte súbita por taquicardia catecolaminérgica en los miembros más jóvenes de estas familias. “La importancia de este hallazgo es enorme porque podemos determinar quién tiene el gen y protegerlo”, apuntó el Dr. Wangüemert.

A raíz de este hallazgo, y debido al gran número de afectados, el Servicio Canario de Salud ha desarrollado un protocolo clínico que incluye 2 medidas preventivas: un tratamiento con betabloqueantes y, en un 20% de los casos, la implantación de un desfibrilador automático (cuya utilidad ya se ha constatado en 3 pacientes).

En busca del origen
Todo comenzó en 1998, cuando falleció súbitamente un joven antes de que sus familiares se hubieran repuesto del fallecimiento de otro miembro de la familia en las mismas circunstancias. Fue en ese momento cuando decidieron emprender la búsqueda de una explicación a esta cadena de muertes. El especialista al que acudieron fue el Dr. Wangüemert, quien tras constatar que entre 1998 y 2001 se produjeron nuevas muertes súbitas en miembros jóvenes de esta familia sin explicación cardíaca, decidió emprender un estudio genético.

En 2001, el especialista comenzó a enviar muestras a los doctores Pedro, Josep y Ramon Brugada, expertos en muerte súbita. Sin embargo, a medida que la investigación avanzaba, entre 2001 y 2007, se percataron de que los fallecimientos –hasta 30 se han documentado en los últimos 30 años– se sucedían también en varios miembros de otras familias isleñas cercanas geográficamente, pero que en principio no tenían relación entre ellas. Este dato hizo sospechar la posibilidad de que las diferentes familias procedieran de un mismo tronco genealógico, hipótesis que al fin se pudo constatar gracias al trabajo de investigación realizado durante años por un miembro de la propia familia.

Así, se descubrió que esta alteración tiene su origen en un antepasado común que nació en 1726 en una localidad del sur grancanario. En concreto, la mayoría de los actuales afectados descienden de un nieto de este “individuo cero” localizado en una localidad del sur de la isla en 1804 y que tuvo 11 hijos, de los cuales partieron varias ramas familiares que llegan hasta la actualidad, aunque no mantenían lazos afectivos ni constancia de su origen común.

En 2007, tras la muerte de una niña de una de estas familias, los doctores Brugada pidieron al cardiólogo canario que les enviara muestras en masa de todas estas personas. Así, en diciembre de ese mismo año, identificaron un patrón común en todos ellos, la mutación de un gen que causa un problema eléctrico en el corazón y hace que éste deje de bombear en situación de estrés, una enfermedad que se denomina taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TPCV), producida por un defecto en el gen que codifica el receptor de la rianodina y que no se había descrito hasta ahora.

Investigación genealógica
Desde entonces y apoyados en la investigación genealógica, los hermanos Brugada han realizado más de 1.200 estudios genéticos a miembros de esta familia y han logrado identificar a 137 personas con la misma enfermedad, que sumados a los 30 fallecidos convierten a este núcleo familiar en el más grande del mundo al que se ha realizado un completo estudio genético de estas características. Desde entonces, y gracias a la instauración de medidas preventivas, ningún otro miembro de la familia ha fallecido por esta causa. La consanguineidad y la condición insular han permitido el rastreo de esta mutación, pero ya están apareciendo personas afectadas en otros lugares del mundo adonde se han desplazado miembros de esta familia, como Venezuela o Japón.

Avances en sólo una década

Una década después del descubrimiento del primer gen que causa una enfermedad familiar cardíaca, y como se explicaba en un reciente artículo publicado en la Revista Española de Cardiología (2009;62:422-36), entre cuyos firmantes estaban los hermanos Brugada, el avance en el conocimiento del genoma humano ha permitido abrir numerosas vías de investigación genética para todo tipo de enfermedades, pero es el campo de la cardiología uno de los que más se ha beneficiado del tremendo potencial de la genética y de la aplicación de la tecnología genético molecular. “Entender las enfermedades cardiovasculares a escala genómica –recuerdan los autores– puede permitirnos hacer una mejor estratificación de subclases de pacientes para optimizar y dirigir terapias específicas para cada uno de ellos”.

La meta no es eliminar todos los genes causantes de la enfermedad, sino permitir la transición desde un cuidado paliativo y reactivo hacia los tratamientos preventivos que disminuyan o eviten la expresión de mutaciones o polimorfismos relacionados con mayor predisposición a las arritmias letales.


Ramón Brugada Terradellas, Universitat de Girona
GENÉTICA II/IV
“Con el chip de resecuenciación no sólo se podrá estudiar el gen candidato completo, sino también otros genes moduladores”
JANO.es
12 Diciembre 2008
Ramón Brugada Terradellas, Universitat de Girona

–¿Qué aportan los test genéticos en la prevención y abordaje de la muerte súbita?
–En las dos últimas décadas hemos logrado identificar muchos de los genes que causan estas enfermedades y detectar las mutaciones responsables, y ahora estamos logrando dar un paso más a partir de estos progresos. Después de esta profusa fase de investigación, ahora nos encontramos en disposición de aplicar en el paciente todos estos hallazgos.

»Los análisis genéticos nos están permitiendo prevenir la muerte súbita y tratar mejor a los pacientes de riesgo; por ejemplo, en estos momentos es posible hacer un estudio eficaz y coste-efectivo en la familia de un individuo en el que se ha detectado alguna mutación asociada a muerte súbita, de forma que podemos identificar a aquellos miembros del círculo familiar que no presentan esta mutación y también a los que tienen un riesgo más alto de fallecer por muerte súbita al disponer de dicha mutación patogénica. Todo ello hace posible instaurar medidas preventivas más eficaces, como la prescripción de terapia betabloqueante, evitar determinados fármacos o el control estricto de los episodios febriles; además, también se consigue eliminar la angustia de aquellas personas que no tienen la mutación genética que confiere un mayor riesgo, aunque también debe quedar claro que tener ésta no es sinónimo de padecer la enfermedad.

–¿Hasta qué punto la carga genética es determinante en la aparición de un evento de muerte súbita?
–En las familias que han padecido algún caso de muerte súbita es evidente que existe un mayor riesgo de aparición de otro nuevo caso en el entorno familiar, sobre todo si se detecta una mutación de riesgo; de igual forma, en la población general la carga genética también juega un papel importante.

–En este ámbito, ¿hacia dónde se están dirigiendo los esfuerzos de los investigadores y qué consecuencias clínicas pueden tener a corto plazo?
–A nivel de investigación genética hemos pasado de estudiar a las familias para analizar ya a la población general; ya sabemos qué causa la muerte súbita familiar, pero nos quedan por responder muchas dudas respecto a los factores genéticos que están motivando la muerte súbita en la población general.

Desde el punto de vista clínico, ahora ya no sólo podemos hacer el diagnóstico de la persona que está en riesgo (utilizando los parámetros clínicos para tratar de estratificar si el riesgo es muy bajo o muy alto), sino que también es posible conocer qué factores diferencian a una persona que fallece por muerte súbita de un familiar cercano que, a pesar de tener la mutación de riesgo, no ha experimentado este evento; es decir, estamos profundizando en el conocimiento de los llamados moduladores ambientales.

–Durante su conferencia ha señalado algunas limitaciones de los chips genéticos que se usan actualmente en muerte súbita, muchas de las cuales parecen solventarse con la próxima comercialización de un nuevo chip de resecuenciación, ¿es así?
–Sí, esto es cierto. Este chip, mediante tecnología de resecuenciación, permite analizar todo el gen completo, lo que le diferencia de los chips existentes. El chip de mutaciones conocidas tiene una utilidad muy limitada, ya que la mayor parte de las mutaciones que encontramos son nuevas, anteriormente desconocidas.

–Usted ha destacado especialmente la rapidez y el coste-beneficio de este nuevo chip...
–El chip de resecuenciación hace de forma automática un trabajo que actualmente se debe realizar manualmente, lo que requiere muchísimo tiempo y, por tanto, supone mucho gasto. De hecho, lo que realiza este chip en 15 días supondría más de 8 meses de trabajo para un técnico.

–¿Y qué nos puede deparar este chip de cara al futuro?
–Con él en nuestras manos no sólo podremos investigar completamente el gen candidato que consideramos causante de la enfermedad, sino también otros genes moduladores.


Josep Brugada Terradellas, Hospital Clínic
GENÉTICA III/IV
“Lo que nos interesa con los análisis genéticos es detectar tanto las mutaciones conocidas como las nuevas”
JANO.es
12 Diciembre 2008
Josep Brugada Terradellas, Hospital Clínic. Barcelona

–¿Qué pueden aportar los análisis genéticos en la prevención de la muerte súbita?
–Este es un ámbito de investigación que está en plena efervescencia y que nos deparará muy pronto importantes beneficios. De hecho, ya empezamos a contar con recursos diagnósticos que nos permiten determinar el riesgo que tiene una persona de sufrir una muerte súbita, con las evidentes consecuencias positivas que se derivan de este hecho. Actualmente, el principal reto pasa por precisar en qué pacientes podemos sospechar que la realización de un análisis genético puede ofrecer una ayuda determinante para predecir un caso de muerte súbita.

–La existencia de un caso de muerte súbita, ¿cómo afecta a la familia?
–Tradicionalmente, cuando se tiene constancia de una muerte súbita se inicia toda una dinámica de angustia en el entorno familiar, no ya sólo por el fallecimiento repentino de un familiar, sino también porque surgen dudas sobre la posibilidad de que el problema se repita en otro miembro de la familia. Con los nuevos chips genéticos que se están desarrollando pretendemos minimizar gran parte de esta zozobra, tanto si se sospecha o no la existencia de una cardiopatía estructural, hipertrófica o una displasia de ventrículo derecho. Un estudio pormenorizado de la familia de este paciente que ha fallecido súbitamente puede permitirnos saber con bastante grado de acierto qué persona del círculo familiar puede beneficiarse de un análisis genético, lo que permitirá optimizar la prevención de nuevos casos en esas mismas familias.

–¿Contamos con los análisis genéticos adecuados para alcanzar este objetivo?
–El avance en este ámbito ha sido extraordinario, y ahora ya estamos en disposición de utilizar nuevos chips capaces de detectar mutaciones implicadas en el desarrollo de algunos casos de muerte súbita. Es más, en los próximos meses dispondremos de herramientas mucho más útiles y eficaces.

–Partiendo de los resultados que se pueden obtener con estos análisis genéticos, ¿cuáles son las acciones clínicas a desarrollar?
–Lo primero que nos permiten estos test es descartar a miembros de la familia que no tienen mutaciones asociadas a la aparición de muerte súbita, por lo que podremos descartar a aquellas personas que no tienen un riesgo determinado genéticamente de sufrir este evento mortal; sin duda, esto tiene unas extraordinarias implicaciones, tanto desde el punto de vista clínico como psicológico. Si se encuentra un resultado positivo, es decir, si detectamos mutaciones implicadas en la muerte súbita, esto no se traduce necesariamente en que el afectado vaya a padecer este evento; si el resultados es positivo, esto quiere decir que el paciente tiene mutaciones de riesgo y, por tanto, en él se deben poner en marcha una serie de medidas encaminadas a prevenir la muerte súbita.

–¿A qué medidas se refiere exactamente?
–Lo principal, una vez que se han encontrado mutaciones que aumentan la susceptibilidad genética a padecer muerte súbita, es estratificar el riesgo concreto que tiene esa persona de sufrir este accidente. A partir de ahí, hay estipuladas una serie de medidas terapéuticas concretas, que se deben seguir de forma especialmente rigurosa, y que van encaminadas a proteger a este paciente de una eventual muerte súbita.

–Próximamente, Ferrer inCode S.L. comercializará un nuevo chip de análisis genético en muerte súbita, ¿qué puede aportar?
–Mucho. Hasta ahora, los chips disponibles detectan las mutaciones ya conocidas; sin embargo, cada nueva familia suele presentar una mutación distinta y desconocida; por eso, lo que nos interesa ya no es tanto detectar con estos análisis genéticos las mutaciones que conocemos ya, sino poder identificar nuevas posibles mutaciones. El chip desarrollado por Ferrer inCode S.L., al margen de otros beneficios, cubre este déficit, puesto que a través de una muestra de ADN permite la secuenciación de los genes implicados en la muerte súbita y descubrir mutaciones conocidas y también las nuevas.


Dr. Ramon Brugada, cardiólogo
GENÉTICA IV/IV
“El enorme desarrollo de la cardiología molecular nos ha permitido descubrir alteraciones que intervienen en la génesis de las ECV y que producen muerte súbita”
JANO.es
17 Octubre 2008 · Jordi Montaner. Barcelona
Dr. Ramon Brugada, cardiólogo



El Dr. Ramon Brugada ha decidido abandonar la Universidad de Montreal y el Montreal Heart Institute para integrarse en el Servicio de Cardiología del Hospital de Girona Dr. Josep Trueta, convertirse en decano de la nueva Facultad de Medicina y dirigir también la primera unidad nacional dedicada a la muerte súbita de individuos jóvenes.

–Cuesta olvidar la muerte de Antonio Puerta. ¿Podría un genotipado haber evitado aquel desgraciado acontecimiento?
–El genotipado para muerte súbita cardíaca es una herramienta muy eficaz para la detección de algunos casos, aunque no todos. Además, es un método muy caro. Si ya resulta gravoso tener que monitorizar a los atletas con un electrocardiograma de forma sistemática, sería impensable someter a todos los deportistas a un genotipado. No obstante, no sólo puede salvar de la muerte a un futbolista, sino que ya lo ha hecho…

–¿A qué se refiere?
–Fue un genotipado de muerte súbita cardíaca lo que apartó al zaguero Thuram del fútbol profesional cuando había finalizado su contrato con el F.C. Barcelona y estaba a punto de firmar por el Paris Saint-Germain. Los médicos le realizaron un reconocimiento en el que detectaron una anormalidad cardíaca y procedieron al genotipado. En este caso estaba justificado, habida cuenta de que un hermano había fallecido en una cancha de baloncesto en 1994 a causa de una anomalía cardíaca.

–Aquí el riesgo era obvio…
–Sin embargo, incluso con la obviedad del riesgo, los deportistas más jóvenes deciden muchas veces pasarlo por alto y seguir con su carrera profesional… Hablamos de profesionales que acaban de fichar por un gran club con 24 años y que llevan 14 preparándose para este gran momento. La tentación de cruzar los dedos y probar suerte durante por lo menos 10 años, a cambio de un salario más que digno, minimiza en este caso las advertencias del cardiólogo. Piensan: ¿y si no me ocurre nada?

–Estos atletas ilustran cómo el genotipo de un cardiópata puede adoptar el fenotipo de un atleta envidiable…
–Es más, muchos de estos candidatos a una muerte súbita tienen dilatados los compartimentos cardíacos por lo que pueden soportar un ejercicio de resistencia mucho mejor que individuos con un corazón normal… Lo mismo que les hace especiales, no obstante, puede llevarlos a la muerte.

-¿En qué medida puede el síndrome de Brugada ser responsable de la muerte súbita cardíaca?
–Este síndrome se caracteriza por episodios de síncope y muerte súbita en corazones estructuralmente normales, en donde el ecocardiograma presenta un patrón de bloqueo de rama derecha y elevación del segmento ST en derivaciones precordiales V1 a V3. Se estima que un 4-12% de las muertes súbitas inesperadas, sobre todo en jóvenes, pueden ser debidas al síndrome de Brugada. Clínicamente, se le tiene por responsable de muchas de las muertes súbitas inexplicadas que se producen en jóvenes del sudeste asiático, donde constituye un problema sanitario importante. En el 60% de los pacientes diagnosticados existen familiares afectados. El síndrome, de hecho, se hereda con patrón autosómico dominante, habiéndose identificado mutaciones en el gen SCN5A del canal del sodio. La prevalencia del síndrome es de 1 caso por cada 10.000 (aunque en países como Tailandia sube a 1 por cada 100), la mortalidad es del 40% y el tratamiento de elección es la colocación de un desfibrilador intracavitario.

–¿Qué desencadena la muerte de estos pacientes?
–En el 80% de los casos se trata de una taquiarritmia ventricular, y en el 20% restante suele tener lugar una bradiarritmia o asistolia. Con anterioridad a estas arritmias tiene lugar una hipertrofia, alteración estructural de las fibras, fibrosis y necrosis miocárdicas, trastornos electrolíticos, hemodinámicos o descargas de catecolaminas. Afortunadamente, el enorme desarrollo de la cardiología molecular nos ha permitido descubrir alteraciones moleculares que intervienen en la génesis de las enfermedades cardiovasculares y que producen muerte súbita. Estos hallazgos revisten una importancia especial en las arritmias familiares que producen muertes súbitas con corazones estructuralmente normales.
Fundación Brugada


ANEXO A
CARDIOLOGÍA I/II
Cada año mueren en España cerca de 50.000 personas por muerte súbita
JANO.es y agencias · 11 Abril 2008 09:48

Medio millar de cardiólogos se dan cita en la VII Reunión Anual de la Sección de Electrofisiología y Arritmias de la Sociedad Española de Cardiología

En España mueren anualmente entre 40.000 y 50.000 personas por muerte súbita cardíaca, lo que la convierte en una las principales causas de defunción en la sociedad occidental, según informaron especialistas reunidos en Zaragoza en la VII Reunión Anual de la Sección de Electrofisiología y Arritmias de la Sociedad Española de Cardiología (SEC), que se clausura hoy.

Los deportistas profesionales conforman una de las poblaciones más sensibles a la muerte súbita, puesto que "el estrés que provoca el deporte puede exacerbar la propensión a padecer una arritmia, como ocurre con la displasia arritmogénica o con la cardiopatía hipertrófica", explicó el secretario de la Sección de Electrofisiología y Arritmias de la SEC, Dr. Fernández Lozano.

El problema, a su juicio, es que, "además de ser una gran desconocida para la población general, parte de la comunidad médica desconoce los mecanismos y los motivos por los que llega a producirse". Por este motivo, esta patología centra el encuentro, en el que se dan cita más de 500 cardiólogos.

Entre otros objetivos, se ha hecho especial hincapié en la necesidad de que las autoridades sanitarias elaboren una legislación para que "todos los deportistas federados se sometan a un cribado previo, con el fin de descartar algunas enfermedades relacionadas con la muerte súbita".

Por otra parte, el grupo de Arritmias Cardíacas de la Sociedad Española de Medicina de Urgencias y Emergencias (SEMES) ha dado a conocer los últimos avances en el tratamiento de las arritmias, "una especialidad con un elevado nivel de calidad, pero que sin embargo se concentra en pocos centros de la geografía española", explicó Fernando Arribas, presidente de la Sección de Electrofisiología y Arritmias de la SEC.

Otro de los temas relevantes que se tratan estos días está relacionado con la telemedicina, concretamente con la monitorización remota. Se trata del seguimiento a distancia de pacientes con marcapasos o desfibriladores implantables, que permiten la transmisión de datos de estos dispositivos desde el domicilio del paciente.

Esta nueva tecnología, que va a cambiar la forma de tratar a los pacientes en los próximos 3-4 años, va a suponer mayor seguridad para el paciente, puesto que los datos se pueden transmitir en tiempo real, y más comodidad, ya que se evita el desplazamiento del paciente hasta el hospital.

Como novedad en esta reunión, se han puesto en marcha diversas iniciativas con asociaciones de pacientes ya que ayudan a proteger los intereses de los pacientes frente a factores externos procedentes de la industria o de las autoridades sanitarias, centradas en la contención del gasto.
Sociedad Española de Cardiología


ANEXO B
CARDIOLOGÍA II/II
Distrofia muscular y muerte súbita cardíaca
JANO.es · 19 Junio 2008 12:30

Un nuevo estudio ha determinado los factores de riesgo de muerte súbita en pacientes afectados por distrofia miotónica tipo 1

El mayor estudio realizado hasta la fecha con adultos afectados por distrofia muscular ha identificado factores de riesgo que pueden conducir a la muerte súbita en pacientes con la forma más frecuente de la enfermedad.

En la investigación, que aparece en "The New England Journal of Medicine", han participado neurólogos y cardiólogos de 23 clínicas estadounidenses, que evaluaron a 406 pacientes adultos con distrofia miotónica tipo 1, empleando historia clínica, evaluación genética y electrocardiografía, con el fin de determinar los factores de riesgo causantes de arritmias y muerte súbita cardíaca en estos enfermos.

Durante los 10 años que duró el estudio, el 20% de los pacientes incluidos falleció, un tercio debido a muerte súbita atribuible a una arritmia cardíaca. Los pacientes que presentaban anomalías significativas en el electrocardiograma tuvieron 3,5 veces más probabilidades de muerte súbita. En el caso de los afectados por arritmias auriculares, el riesgo fue 5 veces mayor.

A juicio de los autores, estos factores de riesgo pueden utilizarse para evaluar a los pacientes con distrofia miotónica para prevenir la muerte súbita cardíaca, utilizando estudios electrofisiológicos o mediante cirugía, implantando un desfibrilador.

Otro de los hallazgos importantes de esta investigación es que los marcapasos no ayudan a estos pacientes a prevenir la muerte súbita.
New England Journal of Medicine 2008;358:2688-2697
New England Journal of Medicine