Nueva vía terapéutica frente al neuroblastoma

Un calcimimético exhibe un efecto beneficioso frente al tumor infantil. Abre la puerta a nuevos tratamientos combinados con inmunoterapia.

Antoni mixoy. Barcelona| dmredaccion@diariomedico.com | 03/05/2016 00:00

Carmen de Torres, responsable del Laboratorio de Diagnóstico Molecular de Tumores Sólidos del HSJD. (Jaume Cosialls)

De la enfermedad renal al neuroblastoma: cinacalcet, un calcimimético indicado en el hiperparatiroidismo secundario en la enfermedad renal crónica, protagoniza el descubrimiento realizado por investigadores del Hospital San Juan de Dios (HSJD), de Barcelona: según estudios in vitro e in vivo, es capaz de frenar el crecimiento del neuroblastoma, lo que abre nuevas perspectivas terapéuticas para este tumor infantil.

Es un hallazgo de la investigación desarrollada por el equipo de Carmen de Torres, responsable del Laboratorio de Diagnóstico Molecular de Tumores Sólidos del centro, que desde hace nueve años estudia la función del receptor sensor de calcio (CaSR) en el contexto del neuroblastoma. Ya era sabido que el CaSR tiene una función importante en el metabolismo del calcio en tejidos sanos y que se expresaba en distintos tipos de cáncer del adulto. Tras describir por primera vez su presencia en neuroblastoma, los investigadores observaron que el receptor está activado en tumores benignos y desconectado en los agresivos.

El hallazgo es fruto de una investigación de nueve años sobre la función del receptor sensor del calcio, dirigida por Carmen de Torres en el Hospital San Juan de Dios

"Al existir ya un fármaco que activa ese receptor, la tentación por estudiar su efecto era grande", cuenta De Torres. Y ha cristalizado en una publicación, en Oncotarget, donde muestran que cinacalcet consigue, de forma estadísticamente significativa, inhibir el crecimiento de los neuroblastomas, e incluso reducirlos -"se vuelven más pequeños y fibrosos"-, en modelos del tumor en animales.

Pero el "verdadero punto fuerte" de la investigación es que la activación del CaSR mediante cinacalcet tambiénincrementa la expresión de una familia de antígenos,cancer-testis antigens (CTA), presentes en las células tumorales y no en el resto. Ese aumento de su expresión los convierte en una diana clara para la inmunoterapia "y abre la puerta a una terapia combinada secuencial, de cinacalcet seguido de inmunoterapia". Un tratamiento con mayor potencial de éxito a largo plazo, "porque las terapias únicas en cáncer suelen tener un recorrido corto, dada la gran habilidad de los tumores para desarrollar resistencia".

El fármaco aumenta la expresión de la familia de antígenos CTA que sólo están presentes en las células tumorales, lo que desvela una diana inmunoterapéutica

De Torres remarca que su aproximación a cinacalcet está centrada en el CaSR y no en su capacidad para reducir la calcemia en pacientes con cáncer paratiroideo, otra de las indicaciones del fármaco. "De hecho, la calcemia y las glándulas paratiroides en niños con neuroblastoma son normales".

Hacia un ensayo clínico

Para alcanzar el ensayo clínico, "queda todavía un largo camino". La investigadora reconoce que trabaja en su protocolo, para una terapia secuencial de cinacalcet e inmunoterapia, pero también advierte de las dificultades. La principal es el pronóstico. Sólo podría probarse en pacientes con neuroblastoma de alto riesgo (locorregional agresivo o metastásico) que han recaído o son refractarios al complejo tratamiento convencional en estos casos: quimioterapia, cirugía, radioterapia, trasplante de médula ósea, inmunoterapia y agentes inductores de diferenciación, en un periodo de 18 a 24 meses. Tras el fracaso terapéutico, estos casos son hoy en día incurables y pasan a recibir combinaciones terapéuticas con cierto grado de respuesta.

"Sólo dejarían probar cinacalcet e inmunoterapia en esos pacientes, extremadamente graves", en los que por desgracia queda poco tiempo por delante. Además, el fármaco exige tiempo -"en animales, varias semanas"- para alcanzar el efecto deseado. Por ello, los investigadores del HSJD trabajan para hallar combinaciones con otros fármacos que actúen sinérgicamente con cinacalcet y aceleren su efecto en esta estrecha ventana temporal.

Otra limitación es la propia reducción de la calcemia en niños con paratiroides normales. "Cinacalcet la baja a niveles peligrosos para el metabolismo fosfocálcico, lo que exige un manejo cuidadoso que evite problemas endocrinos". Para minimizar el riesgo, centralizarían el tratamiento de los niños en el hospital.