lunes, 17 de abril de 2017

Leucemia linfoblástica aguda infantil: Tratamiento (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Leucemia linfoblástica aguda infantil: Tratamiento (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer

Leucemia linfoblástica aguda infantil: Tratamiento (PDQ®)–Versión para profesionales de salud



SECCIONES

Información general sobre la leucemia linfoblástica aguda infantil

El cáncer en los niños y los adolescentes es poco frecuente; sin embargo, la incidencia general del cáncer infantil, incluso de la leucemia linfoblástica aguda (LLA), ha estado aumentando lentamente desde 1975.[1] Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1-3] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %.[1-3] Para la LLA, la tasa de supervivencia general a 5 años ha aumentado durante el mismo período de 60 a cerca de 90 % en los niños menores de 15 años y de 28 a más de 75 % en los adolescentes de 15 a 19 años.[4] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un control cuidadoso, ya que los efectos secundarios del tratamiento de cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y el control de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Incidencia

La LLA es el cáncer que se diagnostica con más frecuencia en los niños y representa aproximadamente 25 % de los diagnósticos de cáncer en los niños menores de 15 años.[2,3] En los Estados Unidos, la LLA se presenta con una tasa anual de aproximadamente 41 casos por millón de personas de 0 a 14 años y de aproximadamente 17 casos por millón de personas de 15 a 19 años.[4] En los Estados Unidos, cada año se diagnostican con LLA alrededor de 3100 niños y adolescentes menores de 20 años.[5] Desde 1975, se ha observado un aumento gradual de la incidencia de LLA.[4,6]
Se observó un aumento marcado de la incidencia de LLA en los niños entre 2 y 3 años (>90 casos por 1 millón al año), con tasas que disminuyeron a menos de 30 casos por millón a los 8 años de edad.[2,3] La incidencia de LLA en niños entre 2 y 3 años es casi 4 veces mayor que en los lactantes y es, del mismo modo, de 4 a 5 veces mayor que en los niños de 10 años o más.[2,3]
La incidencia de LLA parece ser más alta en niños hispanos (43 casos por millón).[2,3,7,8] La incidencia es mucho mayor en niños blancos que en niños negros: se observa una incidencia de LLA 3 veces más alta en niños blancos que en niños negros de 2 a 3 años.[2,3,7]

Características anatómicas

La LLA infantil se origina en los linfoblastos de células T y células B en la médula ósea (consultar la Figura 1).
AMPLIAREvolución de una célula sanguínea; el dibujo muestra el proceso por el que pasa una célula madre sanguínea para convertirse en un glóbulo rojo, una plaqueta o un glóbulo blanco. Una célula madre mieloide se convierte en un glóbulo rojo, una plaqueta, o un mieloblasto el cual luego se convierte en un granulocito (los tipos de granulocitos son eosinófilos, basófilos y neutrófilos). Una célula madre linfoide se convierte en un linfoblasto y luego en un linfocito B, un linfocito T o un linfocito citolítico natural.
Figura 1. Evolución de una célula sanguínea. Los diferentes linajes de células sanguíneas e inmunitarias, incluso linfocitos T y B, se derivan de una célula madre sanguínea común.
El compromiso medular de la leucemia aguda, tal como se observa en el microscopio óptico, se define como sigue:
  • M1: menos de 5 % de blastocitos.
  • M2: de 5 a 25 % de blastocitos.
  • M3: más de 25 % de blastocitos.
Casi todos los pacientes de LLA presentan médula M3.

Factores de riesgo de leucemia linfoblástica aguda

Se han identificado pocos factores relacionados con un aumento de riesgo de LLA. Los siguientes son los principales factores de riesgo aceptados y los genes relacionados (cuando sea pertinente) de la LLA:
  • Exposición prenatal a los rayos X.
  • Exposición posnatal a dosis altas de radiación (por ejemplo, la radiación terapéutica, como se solía usar para afecciones como la tiña capitis o hiperplasia tímica).
  • Tratamiento previo con quimioterapia.
  • Las siguientes afecciones genéticas:
    • Síndrome de Down. (Para obtener más información, consultar la sección Síndrome de Down de este sumario).
    • Neurofibromatosis (NF1).[9]
    • Síndrome de Bloom (BLM).[10]
    • Anemia de Fanconi (genes múltiples; la LLA se observa con mucha menor frecuencia que la leucemia mieloide aguda [LMA]).[11]
    • Ataxia telangiectasia (ATM).[12]
    • Síndrome de Li-Fraumeni (TP53).[13-15]
    • Deficiencia constitucional de reparación de los errores de emparejamiento (mutación bialélica de MLH1MSH2MSH6 y PMS2).[16,17]
  • Variantes genéticas heredadas de penetrancia alta y baja.[18] (Para obtener más información, consultar la sección Variantes genética heredadas de penetrancia alta y baja de este sumario).
  • Portadores de una traslocación robertsoniana constitucional que afecta los cromosomas 15 y 21 están específica y altamente predispuestos a presentar LLA iAMP21.[19]

Síndrome de Down

Los niños con síndrome de Down tienen mayor riesgo tanto de LLA como de LMA,[20,21] con un riesgo acumulado de leucemia de alrededor de 2,1 % a los 5 años y de 2,7 % a los 30 años.[20,21]
Cerca de un medio a dos tercios de los casos de leucemia aguda en los niños con síndrome de Down son LLA y alrededor de 2 a 3 % de los casos de LLA infantil se presentan en niños con este síndrome.[22-24] Mientras que la gran mayoría de casos de LMA en niños con síndrome de Down se presentan antes de los 4 años (mediana de edad, 1 año),[25] la LLA en los niños con este síndrome tiene una distribución etaria similar a la de la LLA en niños sin este síndrome, con una mediana de edad de 3 a 4 años.[22,23]
Los pacientes de LLA y síndrome de Down tienen una incidencia más baja de hallazgos citogenéticos favorables (t(12;21)(p13;q22)/ETV6-RUNX1 [TEL-AML1] e hiperdiploidía [51–65 cromosomas], y desfavorables (t(9;22)(q34;q11.2) o t(4;11)(q21;q23) e hipodiploidía [<44 cromosomas]) así como un fenotipo casi ausente de células T.[22-26]
Aproximadamente 50 a 60 % de los casos de LLA en los niños con síndrome de Down presentan alteraciones genómicas que afectan a CRLF2 que, en general, producen la sobrexpresión de la proteína producida por este gen, la que se dimeriza con el receptor α de la interleucina 7 para formar el receptor de la citocina linfopoyetina estromal tímica.[27-29] Se observan alteraciones genómicas de CRLF2 con mucha menos frecuencia (10 %) en los niños con LLA de células B precursoras sin síndrome de Down.[29-31] Sobre la base del número relativamente pequeño de series publicadas, no parece que las aberraciones genómicas de CRLF2 en pacientes con síndrome de Down y LLA tengan importancia pronóstica.[26,28] Sin embargo, las deleciones génicas de IKZF1 que se observaron en hasta 35 % de los pacientes con síndrome de Down y LLA se relacionaron con un desenlace mucho más precario en este grupo de pacientes.[28,32]
En casi 20 % de los casos de LLA en niños con síndrome de Down, se observan mutaciones somáticas adquiridas de JAK2,[27,28,33-35] que es un hallazgo poco común en los niños más pequeños con LLA, pero que se observa principalmente en un subgrupo de niños grandes y adolescentes con riesgo alto de LLA de células B precursoras.[36] Casi todos los casos de LLA y síndrome de Down con mutaciones de JAK2 también tienen alteraciones genómicas de CRLF2.[27-29] Las pruebas preliminares no indican ninguna correlación entre el estado de la mutación de JAK2 y la supervivencia sin complicaciones a 5 años en niños con síndrome de Down y LLA,[28,34] pero es necesario realizar más estudios para abordar este tema, así como la importancia pronóstica de las alteraciones del gen CRLF2 y las deleciones del gen IKZF1 en esta población de pacientes.

Variantes genéticas heredadas de penetrancia alta y baja

La predisposición genética a la LLA se puede dividir en las siguientes categorías amplias:
  • Relación con síndromes genéticos. Se puede relacionar un aumento de riesgo con los síndromes genéticos enumerados más arriba en los que se observa LLA, aunque no sea la manifestación principal de la afección.
  • Alelos comunes. Otra categoría de predisposición genética son los alelos comunes con efectos relativamente pequeños que se identifican mediante estudios de los vínculos de todo el genoma. En los estudios de vínculos hologenómicos se identificó una cantidad de polimorfismos genéticos en la línea germinal (heredados) que se relacionan con la presentación de la LLA infantil.[18] Por ejemplo, los alelos de riesgo de ARID5B tienen una relación con la presentación de LLA de células B precursoras hiperdiploide (51–65 cromosomas). El ARID5B es un gen que codifica un factor de transcripción importante para el desarrollo embrionario, la expresión génica específica del tipo de célula y la regulación de la proliferación celular.[37,38] Otros genes con polimorfismos relacionados con un aumento de riesgo de LLA son GATA3,[39IKZF1,[37,38,40CDKN2A,[41CDKN2B,[40,41CEBPE,[37PIP4K2A,[39,42] y TP63.[43]
  • Variantes de la línea germinal con penetrancia alta. En varias familias con múltiples casos de LLA, se identificó una variante de la línea germinal de PAX5 que sustituye la glicina con serina en el aminoácido 183 y reduce la actividad de PAX5.[44,45] De modo similar, en familias afectadas por trombocitopenia y LLA, se identificaron algunas variantes de la línea germinal de ETV6 que conducen a una pérdida del funcionamiento de ETV6[46-48] La secuenciación de especímenes de ETV6 en remisión (es decir, línea germinal) permitió identificar variantes que podían estar relacionadas con la LLA en cerca de 1 % de los niños con LLA que se evaluaron.[46] Esto señala una contribución no reconocida antes al riesgo de LLA que se debe evaluar en estudios futuros.[46-48]

Origen prenatal de la leucemia linfoblástica aguda infantil

En la mayoría de los casos, la aparición de la LLA es un proceso de pasos múltiples que requiere más de una alteración genómica para que se presente una leucemia manifiesta. Al menos en algunos casos de LLA infantil, la alteración genómica inicial parece ocurrir en el útero. Las pruebas que respaldan esto provienen de la observación de reordenamientos de la inmunoglobulina o el antígeno receptor de células T, que son únicas de las células leucémicas de cada paciente y que se pueden detectar en las muestras de sangre tomadas en el momento del nacimiento.[49,50] De modo similar, en la LLA caracterizada por anomalías cromosómicas específicas, algunos pacientes tienen células sanguíneas que portan por lo menos una anomalía genómica leucémica en el momento del nacimiento, con cambios genómicos cooperativos adicionales posnatales.[49-51] Los estudios genómicos de gemelos idénticos con leucemia coincidente respaldan aún más el origen prenatal de algunos tipos de leucemia.[49,52]
También hay pruebas de que algunos niños que nunca presentaron LLA nacieron con unas células sanguíneas muy poco frecuentes con una alteración genómica relacionada con la LLA. Por ejemplo, en un estudio, 1 % de las gotas de sangre de neonatos (tarjetas de Guthrie) mostró la presencia de la traslocación ETV6-RUNX1, muy superior al número de casos de LLA infantil con ETV6-RUNX1.[53] En otros informes, se confirma [54] o no se confirma [55,56] este hallazgo; asimismo, aspectos metodológicos relacionados con las pruebas de hibridación fluorescente in situ complican la interpretación del cálculo inicial de 1 %.[57]

Cuadro clínico inicial

Se publicaron los síntomas típicos y atípicos, y los hallazgos clínicos de la LLA infantil.[58-60]

Diagnóstico

Se publicó la evaluación diagnóstica necesaria para diagnosticar definitivamente la LLA infantil.[58-61]
En la revisión de 2016 de la clasificación de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la Organización Mundial de la Salud, se enumeran las siguientes entidades relacionadas con las leucemias linfoides aguda:[62]
Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B
  • Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B, sin otra especificación (SAI).
  • Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con anomalías genéticas que reaparecen.
  • Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1.
  • Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con t(v;11q23.3); reordenamiento en KMT2A.
  • Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1.
  • Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con hiperdiploidía.
  • Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con hipodiploidía.
  • Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con t(5;14)(q31.1;q32.3); IL3-IGH.
  • Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1.
  • Entidad provisoria. Leucemia/linfoma de células B, similar a BCR-ABL1.
  • Entidad provisoria. Leucemia/linfoma de células B con iAMP21.
Leucemia/linfoma linfoblásticos de células T
  • Entidad provisoria: leucemia linfoblástica de células T precursoras temprana.
Las características clínicas y biológicas claves, así como la importancia pronóstica de estas entidades se presentan en la sección Alteraciones citogenéticas o genómicas de este sumario.

Desenlaces generales de la leucemia linfoblástica aguda

Aproximadamente 98 % de los niños con LLA alcanzan la remisión y se prevé que cerca de 85 % de los pacientes entre 1 y 18 años con LLA recién diagnosticada tratados con los regímenes actuales sean sobrevivientes sin complicaciones a largo plazo, y que 90 % estarán vivos a los 5 años.[63-66]
A pesar de los avances logrados en el tratamiento de la LLA infantil, todavía hay numerosos interrogantes biológicos y terapéuticos por responder antes de que se logre el objetivo de curar a cada niño con LLA con la menor toxicidad relacionada. Para la investigación sistemática de estos interrogantes, se necesitan ensayos clínicos numerosos y que se brinde la oportunidad de participar en ellos a la mayoría de pacientes y sus familias.
Los ensayos clínicos para niños y adolescentes con LLA están, por lo general, diseñados para comparar tratamientos que se aceptan en la actualidad como estándar con regímenes investigativos que buscan mejorar las tasas de curación o disminuir la toxicidad. En ciertos ensayos en los que la tasa de curación para el grupo de pacientes es muy alta, se pueden plantear interrogantes sobre la reducción del tratamiento. La mayoría de los avances realizados en la identificación de tratamientos curativos para la LLA infantil y otros cánceres infantiles se ha logrado por medio de descubrimientos de los investigadores y de su puesta a prueba en ensayos clínicos controlados, aleatorizados y multinstitucionales. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.
Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
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  • Actualización: 10 de marzo de 2017






Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment (PDQ®)—Health Professional Version - National Cancer Institute

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Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment (PDQ®)–Health Professional Version



SECTIONS





Changes to this Summary (04/14/2017)

The PDQ cancer information summaries are reviewed regularly and updated as new information becomes available. This section describes the latest changes made to this summary as of the date above.
Added text to state that some investigators have suggested that the definition of induction failure should be expanded to include end-of-induction minimal residual disease (MRD) of more than 5%, regardless of morphologic findings (cited O'Connor et al. as reference 256).
Added text about the 16-001 (NCT03020030) trial as a prognostic risk group under clinical evaluation.
Added text to state that measurement of serum asparaginase activity (SAA) levels after a mild or questionable reaction to pegaspargase may help to differentiate patients for whom the switch to Erwinia is indicated (because of inadequate SAA) from patients for whom a change in preparation may not be necessary (cited van der Sluis et al. and Bleyer et al. as references 16 and 17, respectively).
Added text about several studies that have identified a subset of patients who experience silent inactivation of asparaginase, defined as absence of therapeutic SAA levels without overt allergy (cited Tong et al. and Vrooman et al. as references 18 and 19, respectively).
Added text to state that the authors also found that self-reporting was not a reliable measure of adherence, with 84% of patients over reporting compliance with taking mercaptopurine at least some of the time. The data suggest that additional measures of adherence besides self-reporting are needed (cited Landier et al. as reference 69).
Revised text about the COG-AALL0932 trial for standard-risk ALL.
Revised text about the COG-AALL1131 trial for high-risk and very high-risk ALL.
Added text about the COG-AALL1521 trial as a treatment option under clinical evaluation for high-risk and very high-risk ALL.
Added text about the 16-001 (NCT03020030) trial as another treatment option under clinical evaluation.
This summary is written and maintained by the PDQ Pediatric Treatment Editorial Board, which is editorially independent of NCI. The summary reflects an independent review of the literature and does not represent a policy statement of NCI or NIH. More information about summary policies and the role of the PDQ Editorial Boards in maintaining the PDQ summaries can be found on the About This PDQ Summary and PDQ® - NCI's Comprehensive Cancer Database pages.


  • Updated: April 14, 2017

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