Un tratamiento personalizado con terapia metabólica mejora a una paciente con síndrome de Rett atípica
La administración del aminoácido D-serina, un suplemento dietético, contribuye a la mejora de la capacidad cognitiva y motora de una paciente con una mutación que afecta a los receptores de glutamato.
Un estudio multicéntrico de investigación traslacional llevado a cabo entre grupos del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), el Hospital San Juan de Dios (HSJD), la Universidad de Barcelona (UB), el Hospital Clínico (IDIBAPS), la Universidad de Vic (UVic), el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (IIB Sant Pau) y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), ha demostrado el potencial de la D-serina - un suplemento dietético - para mejorar la función neuronal de una paciente con una mutación de los receptores de glutamato asociada a síndrome de Rett atípica con encefalopatía severa.
Este estudio colaborativo, liderado por el Dr. Xavier Altafaj (Unidad de Neurofarmacología, IDIBELL) y publicado en la revista Biological Psychiatry, abre un nuevo abanico de opciones terapéuticas para los pacientes con mutaciones que afectan la neurotransmisiónglutamatérgica. Asimismo, este estudio ha permitido establecer una aproximación experimental singular y novedosa que actualmente está siendo trasladada a un ambicioso proyecto de diseño de algoritmos predictivos que permitan ofrecer tratamientos personalizados de transferencia simple y rápida en la práctica clínica para otras mutaciones que afecten a la transmisión glutamatérgica.
"La historia comienza hace unos tres años aproximadamente, cuando la Dra. Ángeles García-Cazorla, neuropediatra del Hospital San Juan de Dios y profesora de la Universidad de Barcelona, ??nos contactó a raíz de una de sus pacientes, que presentaba una forma atípica de síndrome de Rett con encefalopatía severa", explica el Dr. Xavier Altafaj, líder del estudio y miembro de la Unidad de Neurofarmacología IDIBELL-UB dirigida por el Dr. Francisco Ciruela.
El estudio del exoma de la paciente permitió a los genetistas de San Juan de Dios (Dra. Judith Armstrong) detectar una mutación que afecta el gen codificante para una subunidad de los receptores de glutamato de tipo NMDA. "Nuestro grupo de investigación está especializado en el estudio de este tipo de receptores, que en condiciones fisiológicas se asocian a procesos de aprendizaje, memoria, neurodesarrollo y plasticidad neuronal, y son actores principales de la transmisión excitatoria y de la función neuronal", añade Altafaj.
El equipo médico del HSJD y el grupo del Dr. Altafaj estaban interesados ??en saber si la mutación que sufría la paciente podía ser responsable en alguna medida de su clínica severa. Para averiguarlo, el equipo del Dr. David Soto (UB-IDIBAPS), llevó a cabo diversos estudios funcionales que les permitieron demostrar que la mutación reduce drásticamente la actividad del canal de glutamato.
Con estos resultados, el grupo del Dr. Altafaj inició una segunda fase de estudios celulares, fisiológicos y bioquímicos con la participación de los equipos del Dr. Carles Sindreu (UB), Dr. Àlex Bayés (IIB Sant Pau) y Dr. Francisco Ciruela (IDIBELL-UB), para caracterizar las consecuencias de la pérdida de función de los receptores mutados.
Paralelamente, los estudios computacionales realizados por la Dra. Mireia Olivella (UVic) revelaron que la mutación de la secuencia de los receptores de glutamato - potencialmente responsable de la sintomatología de la paciente - modificaba la estructura del receptor, disminuyendo el tamaño del poro del canal y potencialmente su afinidad por el glutamato, tal y como fue validado posteriormente a nivel experimental. El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del sistema nervioso central; en consecuencia, si la actividad canal de este receptor se ve mermada, esto podría reducir la entrada de calcio, dando lugar a una clara disminución de la función neuronal.
"Ante estas evidencias experimentales, teníamos dos opciones", plantea el Dr. Altafaj: "o bien invertíamos años en diseñar un fármaco personalizado u otras aproximaciones terapéuticas para corregir de forma específica la hipofuncionalidad los receptores afectados, o bien buscábamos algún fármaco o compuesto ya existente que fuera capaz de aumentar la funcionalidad de estos receptores, forzando su actividad para mejorar la entrada de calcio. Estábamos ante una situación contrarreloj, ya que los procesos de neurodesarrollo son críticos en la edad de la paciente, y en consecuencia nos decantamos por la segunda opción".
Para ser activados, los receptores de tipo NMDA requieren de la presencia simultánea de glutamato y del aminoácido glicina o D-serina, que actúan como co-agonistas. Sabiendo que la glicina también actúa sobre otros tipos de receptores, los investigadores del IDIBELL y del HSJD se plantearon el uso de D-serina - un suplemento dietético ya comercializado, de fácil administración y sin efectos secundarios - como a molécula activadora de manera específica de los receptores de NMDA, para mejorar la capacidad de activación de estos receptores y de rebote la transmisión glutamatérgica. Los estudios in vitro en líneas celulares y cultivos primarios demostraron que la suplementación con D-serina potenciaba la actividad de los receptores mutados. Estos resultados hicieron decidir a la Dra. Ángeles García-Cazorla, con el consentimiento de los padres de la paciente, a iniciar un tratamiento dietético rico en D-serina para administrar este aminoácido a la paciente.
Un tratamiento prometedor y sin efectos secundarios
La evolución de la paciente, realizada por parte de las Dras. Ángeles García-Cazorla y Anna López (HSJD), muestra que la suplementación dietética con D-serina se ha asociado a mejoras muy significativas en la sintomatología de la paciente, tanto a nivel motor como cognitivo. "La paciente es capaz de desarrollar tareas motoras básicas pero impensables al inicio del suplemento dietético, hace 17 meses. Podríamos decir que se encuentra conectada al mundo exterior que la rodea y esto representa un paso crítico e indispensable de cara a establecer nuevas conexiones neuronales ", describe el Dr. Altafaj.
.png)
No hay comentarios:
Publicar un comentario