domingo, 2 de junio de 2019

Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil (PDQ®) 4/6 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer



Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud



Tratamiento del linfoma de Hodgkin recién diagnosticado en niños y adolescentes

Descripción histórica del tratamiento del linfoma de Hodgkin

La supervivencia a largo plazo de niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin se logró mediante la administración de radioterapia, quimioterapia multifarmacológica y tratamiento de modalidad combinada. En casos específicos de linfoma de Hodgkin localizado con predominio linfocítico, la resección quirúrgica completa puede ser curativa y eliminar la necesidad de tratamiento citotóxico.
Las opciones de tratamiento para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin son las siguientes:
  1. Radioterapia como modalidad única.
    • El reconocimiento del exceso de efectos adversos de las dosis altas de radioterapia en el desarrollo osteomuscular de los niños motivó investigaciones sobre quimioterapia multifarmacológica sola o con dosis inferiores de radiación (15–25,5 Gy) y volúmenes de tratamiento (campos comprometidos) reducidos. También condujo al abandono de la administración de radiación como modalidad única en niños sin madurez ósea.[1-3]
    • En raras ocasiones, se considera la radioterapia por sí sola para adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular.
    • El reconocimiento del exceso de riesgo de enfermedades cardiovasculares y neoplasias subsiguientes en los sobrevivientes adultos tratados por linfoma de Hodgkin durante la niñez, condujo a la restricción de la radioterapia en los ensayos contemporáneos.[4,5]
  2. Quimioterapia multifarmacológica como modalidad única.
    • El establecimiento de combinaciones sin resistencia cruzada de MOPP (clormetina, vincristina [Oncovin], procarbazina y prednisona), formuladas en la década de 1960, y de ABVD (doxorrubicina [Adriamycin], bleomicina, vinblastina y dacarbazina), formuladas en la década de 1970, hicieron posible la supervivencia a largo plazo de pacientes de linfoma de Hodgkin avanzado y desfavorable (por ejemplo, voluminoso, sintomático).[6,7]
      Las secuelas de MOPP incluyen riesgo de esterilidad relacionado con la dosis, así como mielodisplasia y leucemia subsiguientes.[2,8] Se reduce el riesgo mediante la administración de regímenes derivados de MOPP en los que se sustituye la clormetina con alquilantes menos leucemógenos y menos gonadotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida), o se restringe la exposición a dosis acumuladas de alquilantes.[9]
      Las secuelas de ABVD incluyen el riesgo relacionado con la dosis de toxicidad cardiopulmonar por uso de doxorrubicina o bleomicina.[10-12] Para reducir este riesgo en pacientes pediátricos, se restringe de forma preventiva la dosis acumulada de estas sustancias.
    • Con el fin de disminuir la toxicidad provocada por la quimioterapia, se formularon regímenes híbridos que alternan MOPP y ABVD, o tratamientos derivados en los que se utilizaron dosis acumuladas totales más bajas de alquilantes, doxorrubicina y bleomicina.[13,14]
    • Se incorporó el etopósido en los regímenes de tratamiento como una alternativa eficaz a los alquilantes, en un esfuerzo por reducir la toxicidad gonadal y mejorar la actividad antineoplásica.[15]
      Las secuelas relacionadas con el etopósido incluyen el aumento de riesgo de mielodisplasia y leucemia subsiguientes, que parecen ser poco frecuentes cuando se usa el etopósido en dosis restringidas en los regímenes para el linfoma de Hodgkin infantil.[16]
    • Todos los medicamentos de los regímenes MOPP y ABVD originales se continúan utilizando en los regímenes contemporáneos de tratamiento pediátrico. COPP (con la sustitución de clormetina con ciclofosfamida) reemplazó de modo casi uniforme al MOPP como régimen alquilante preferido en la mayoría de los ensayos de primera línea. En los ensayos contemporáneos se utilizaron regímenes estándar de tratamiento básico sin procarbazina, como ABVE-PC (doxorrubicina, bleomicina, vincristina, etopósido, prednisona y ciclofosfamida) en América del Norte [17,18] y OEPA (vincristina, etopósido, prednisona y doxorrubicina)-COPDAC (ciclofosfamida, vincristina, prednisona y dacarbazina) en Europa.[19] Ambos representan regímenes de dosis densas en los que se usan seis fármacos para aumentar al máximo la intensidad sin exceder los umbrales de toxicidad.
  3. Radioterapia y quimioterapia multifarmacológica como terapia de modalidad combinada. Las consideraciones con respecto al uso de quimioterapia multifarmacológica sola comparada con la modalidad combinada de tratamiento comprenden las siguientes:
    • El tratamiento con quimioterapia sin resistencia cruzada sola ofrece ventajas para los niños tratados en centros de países en desarrollo que carecen de instalaciones de radiación y personal capacitado, así como de las modalidades de imágenes diagnósticas necesarias para la estadificación clínica. Esta opción de tratamiento también evita la posible inhibición a largo plazo del crecimiento, la disfunción orgánica y la inducción de un tumor sólido con la radiación.
    • En los protocolos de tratamiento exclusivamente con quimioterapia, por lo general, se prescriben dosis acumuladas más altas de alquilantes y antraciclinas, lo que quizás produzca mayores complicaciones agudas y tardías por mielodepresión, efectos tóxicos cardíacos, lesión gonadal y leucemia subsiguiente. Sin embargo, los últimos ensayos están diseñados para disminuir estos riesgos en forma pronunciada, en particular para la enfermedad que responde a la quimioterapia.[17]
    • En general, el uso de quimioterapia combinada y dosis bajas de radioterapia dirigida al sitio comprometido (DB-RTSC) amplía el conjunto de efectos tóxicos posibles, al tiempo que reduce la gravedad de la toxicidad individual de los fármacos o la radiación. Los resultados de ensayos prospectivos y controlados aleatorizados indican que el tratamiento de modalidad combinada, comparado con la quimioterapia sola, produce una supervivencia sin complicaciones (SSC) superior. Sin embargo, debido a la eficacia del tratamiento de segunda línea, la supervivencia general (SG) no varió entre los grupos estudiados.[20,21]

Enfoques contemporáneos de tratamiento del linfoma de Hodgkin

En el tratamiento contemporáneo del linfoma de Hodgkin infantil se usa un paradigma adaptado al riesgo y basado en la respuesta que determina la extensión e intensidad del tratamiento según los factores de la enfermedad, como el estadio, el número de regiones ganglionares comprometidas, el volumen tumoral, la presencia de síntomas B y la respuesta temprana a la quimioterapia verificada mediante imágenes funcionales y anatómicas. En la planificación del tratamiento, se tiene en cuenta también la edad, el sexo y el subtipo histológico.
Las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil son las siguientes:
  1. Radioterapia.
  2. Quimioterapia.

Designación del riesgo

La designación del riesgo depende de características clínicas favorables y desfavorables, conforme se indica a continuación:
  • Características clínicas favorables. Estas características comprenden el compromiso ganglionar localizado en ausencia de síntomas B y enfermedad con masa tumoral voluminosa. Los factores de riesgo considerados en otros estudios son el número de regiones ganglionares comprometidas, la presencia de adenopatía hiliar, el tamaño de la linfadenopatía periférica y la diseminación extraganglionar.[22]
  • Características clínicas desfavorables. Estas características comprenden la presencia de síntomas B, linfadenopatía mediastínica o periférica voluminosa, diseminación extraganglionar de la enfermedad y enfermedad en estadio avanzado (estadios IIIB–IV).[22] En la mayoría de los ensayos clínicos se designa una linfadenopatía mediastínica voluminosa cuando la proporción entre la medida máxima de la linfadenopatía mediastínica y la cavidad intratorácica es igual o superior a 33 % en una radiografía de tórax en posición vertical.
    La enfermedad localizada (estadios I, II y IIIA) con características desfavorables se puede tratar en forma similar a la enfermedad en estadio avanzado en el marco de algunos protocolos o con tratamiento de intensidad intermedia.[22]
La incongruencia en la categorización de riesgos entre los estudios hace que la comparación de los resultados sea un desafío.

Paradigmas del tratamiento adaptado al riesgo

Ningún abordaje de tratamiento sirve para todos los pacientes pediátricos y adultos jóvenes debido a las diferencias en la etapa de desarrollo según la edad y la sensibilidad, dependiendo del sexo, a la toxicidad de la quimioterapia.
  • La estrategia general de tratamiento que se utiliza para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin es la quimioterapia para todos los pacientes, con radiación o sin esta.
    • El número de ciclos y la intensidad de la quimioterapia se pueden determinar por la rapidez y el grado de respuesta, así como la dosis de radiación y el volumen. La excepción principal a esta estrategia es el tratamiento de pacientes de linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular, puesto que, en los Estados Unidos, se recomienda la resección quirúrgica para la enfermedad en estadio I con un solo ganglio operable [23] y, en Europa, se recomienda la resección para cualquier enfermedad operable.[24]
    • En los regímenes basados en el sexo, se considera que los varones son más vulnerables a la toxicidad gonadal de la quimioterapia con alquilantes y que las mujeres tienen un riesgo importante de cáncer de mama, producto de la irradiación dirigida al tórax. Sin embargo, el riesgo cardiovascular de los varones a raíz de la irradiación dirigida al tórax indica que también es conveniente limitar la exposición a la radiación en ellos.[25]
En ensayos clínicos en curso para pacientes con cuadro clínico inicial con características favorables, se evalúa la eficacia del tratamiento con menos ciclos de quimioterapia combinada sola, el cual limita las dosis de antraciclinas, alquilantes y radioterapia. En ensayos actuales para pacientes con cuadro clínico inicial con características intermedias o desfavorables, se prueba si se puede limitar la radiación y la quimioterapia para los pacientes que logran una respuesta temprana rápida a regímenes de quimioterapia con dosis intensivas; en los ensayos también se evalúa la eficacia de los regímenes que integran fármacos novedosos, posiblemente menos tóxicos, como brentuximab vedotina.

Tratamiento según las características histológicas

Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular
El subtipo histológico permite orientar el tratamiento de pacientes de linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular en estadio I sometidos a resección completa, en este caso su tratamiento inicial puede ser cirugía sola.[23]
Datos probatorios (cirugía sola para linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico modular localizado):
  1. Aunque el tratamiento estándar de niños con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular es quimioterapia más DB-RTSC, hay informes de pacientes tratados solo con quimioterapia o resección completa de la enfermedad ganglionar aislada sin quimioterapia. La resección quirúrgica de la enfermedad localizada produce una supervivencia sin enfermedad prolongada en una proporción importante de pacientes, lo cual permite obviar el tratamiento citotóxico inmediato.[23,24,26,27]
  2. Los resultados de un ensayo con un solo grupo del Children's Oncology Group (COG) proporcionan datos que sustentan la estrategia de observación después de la resección quirúrgica y el tratamiento con quimioterapia limitada para niños con linfoma de Hodgkin en estadio IA o IIA con características favorables.[23][Grado de comprobación: 1iiDi]
    • Entre 178 pacientes de linfoma de Hodgkin, en estadios IA o IIA, tratados solo con extirpación quirúrgica de una enfermedad en un solo ganglio linfático (n = 52), la quimioterapia sola después de lograr una respuesta completa (RC) al cabo de 3 ciclos de quimioterapia con AV-PC (doxorrubicina, vincristina, prednisona y ciclofosfamida) (n = 115), o quimioterapia con DB-RTCC (21 Gy) a raíz de una respuesta incompleta a la quimioterapia con AV-PC (n = 11), tuvo una SSC a 5 años de 85,5 % y una SG de 100 %.
    • La SSC a 5 años fue de 77 % en los pacientes observados tras una resección total y de 88,8 % en los pacientes tratados con quimioterapia AV-PC.
El linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular en estadio avanzado es muy infrecuente y, si bien el desenlace para los pacientes es excelente, no hay consenso con respecto al tratamiento óptimo.
Datos probatorios (quimioterapia para linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular y características desfavorables):
  1. En una revisión retrospectiva de 41 casos de linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular en estadio avanzado, se utilizaron muchos regímenes distintos de quimioterapia, algunos de los cuales incluyeron la administración de rituximab.[28][Grado de comprobación: 3iiiA]
    • La SG fue de 98 % y la única muerte fue resultado de una neoplasia maligna subsiguiente.
  2. En un análisis retrospectivo, 97 pacientes de riesgo intermedio con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico fueron tratados en el estudio de COG AHOD0031 (NCT00025259).[29]
    • Estos pacientes demostraron una tasa de RC más alta que los pacientes con características histológicas clásicas; la SSC a 5 años fue marginalmente superior en pacientes con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico (91,2 %) que en pacientes con linfoma de Hodgkin clásico (83,2 %).
En el Cuadro 8, se incluye un resumen de los enfoques de tratamiento para el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular . Tanto los niños como los adultos tratados por un linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular tienen un desenlace favorable, en particular cuando la enfermedad está localizada (estadio I), como ocurre en la mayoría de los pacientes.[23,24,26,30] Para los sobrevivientes a largo plazo de un linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular, la causa de muerte más probable es la toxicidad del tratamiento (tanto aguda como a largo plazo) y no el linfoma.[31,32]
Linfoma de Hodgkin con celularidad mixta
Además de las respuestas variables según la histología del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico, también se observaron diferencias para el tipo histológico de celularidad mixta. Los investigadores del COG notificaron una tasa de SSC a 4 años de 95,2 % para los niños con tipo histológico de celularidad mixta en estadio I o II tratados con un ciclo mínimo de AV-PC (y en quienes fue inusual la necesidad de radioterapia), lo cual fue significativamente mejor que la tasa de SSC de 75,8 % en los pacientes que tenían un tipo histológico de esclerosis nodular (P = 0,008).[33]

Radioterapia

Como se señaló en las secciones anteriores, la mayoría de los niños con diagnóstico reciente se tratarán solo con quimioterapia adaptada al riesgo o en combinación con radioterapia de consolidación. Los volúmenes de radioterapia pueden tener definiciones variables y específicas según los protocolos pero, por lo general, abarcan las regiones de compromiso ganglionar inicial en el momento del diagnóstico, sin inclusión extensa de regiones no comprometidas. Se reducen los campos de radioterapia como respuesta a la regresión tumoral lograda con la quimioterapia.[34]

Volumen de la radiación

Con los adelantos logrados en el tratamiento sistémico, las definiciones de campos de radioterapia evolucionaron y se volvieron cada vez más restringidas. Ya no se necesita la radioterapia para eliminar toda la enfermedad. Los avances de las imágenes radiológicas permiten definir con más precisión el objetivo de la radiación. La administración de quimioterapia y tratamientos contemporáneos eficaces con dosis más bajas de radiación (<21 Gy) y volúmenes reducidos (radioterapia en el sitio comprometido [RTSC]) permite evitar la irradiación de sitios contralaterales no comprometidos.
A continuación, se resumen las tendencias generales sobre el volumen que se trata con radioterapia:
  • Los campos regionales de radioterapia tradicionales (por ejemplo, manto, ganglionar subtotal o total) se reemplazaron con la radioterapia dirigida a los ganglios comprometidos (RTGC) o el sitio comprometido (RTSC), o, excepcionalmente, al campo comprometido (RTCC) en casos específicos como en adolescentes y adultos jóvenes tratados con radiación sola para el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular.
  • La RTGC define el volumen de tratamiento mediante el uso de una tomografía computarizada (TC) con tomografía por emisión de positrones (TEP), para lo cual el paciente adopta una posición similar a la que adoptará durante la radioterapia. Luego, se dibuja el contorno de este volumen en la TC de planificación, tomada después de la quimioterapia. El volumen final de tratamiento solo incluye los ganglios inicialmente comprometidos con un margen característico de 2 cm.[35-37]
  • La RTSC, usada en los ensayos de COG contemporáneos, es un abordaje adecuado para los pacientes cuando el radiólogo no tiene a su disposición imágenes óptimas previas a la quimioterapia (TEP-TC, en una posición similar a la que se adoptará durante la radioterapia). Dado que la delineación del área de compromiso es menos precisa, se establece un contorno de tratamiento algo mayor que para la RTGC, por lo general al menos 2 cm alrededor de los ganglios o la región donde se encontraba el linfoma antes de administrar la quimioterapia. El tamaño exacto de este volumen dependerá de las circunstancias especiales de cada caso.[34]
  • La radioterapia modificada dirigida al campo comprometido (RTCCm) es el término que se usó en el ensayo EuroNet-PHL-C1 para describir los volúmenes de tratamiento que abarcan el compromiso ganglionar observado antes de la quimioterapia y la planificación de los márgenes de la radiación de 1 a 2 cm, según el área comprometida. Estos volúmenes son comparables con los campos de la RTSC, aunque esta innovación se produjo antes de que estuviera disponible ampliamente la planificación con TC. En el ensayo subsiguiente, EuroNet-PHL-C2, se utilizó RTGC.
Se están evaluando planes para radioterapia con protones, sin afectar las mamas, a fin de determinar si hay una reducción estadísticamente significativa de la dosis.[38] En los estudios en curso se busca determinar si el tratamiento con protones puede reducir las dosis dirigidas a otros órganos vitales, como el corazón y los pulmones. Se esperan los resultados a largo plazo.
Planificación del tratamiento con radioterapia dirigida al sitio comprometido o radioterapia dirigida a los ganglios comprometidos
La planificación de la radioterapia mediante el uso de las TC obtenidas durante el procedimiento de simulación es una necesidad para los métodos contemporáneos de radioterapia dirigida al ganglio comprometido (RTGC) o la radioterapia dirigida al sitio comprometido (RTSC). Las imágenes de fusión o estadificación (TC o TEP-TC) con el conjunto de datos de planificación de la TC puede facilitar la delimitación del volumen de tratamiento. Las exploraciones para la planificación de la radioterapia que abarcan la extensión completa de los órganos susceptibles (por ejemplo, los pulmones) son importantes para que se pueda calcular con precisión las exposiciones de los tejidos normales.
Algunas de las definiciones importantes para la planificación de la radioterapia son:
  1. Volumen tumoral global (VTG) antes de la quimioterapia o de la cirugía: anomalías observadas en las imágenes de los tejidos ganglionares o extraganglionares en los sitios inicialmente comprometidos.
  2. VTG posterior a la quimioterapia: anomalías observadas en las imágenes en los sitios inicialmente comprometidos y que persisten tras la quimioterapia.
  3. Volumen de objetivo clínico (VOC) después de la quimioterapia: tejidos con anomalías que estaban comprometidos inicialmente por el linfoma para los que se tiene en cuenta la disminución en el diámetro del eje transversal tras la quimioterapia. En esta delimitación se deben considerar las vías previstas de diseminación de la enfermedad y la calidad de las imágenes previas al tratamiento.
  4. Volumen de objetivo interno (VOI): el VOI incluye el VOC con un margen adicional representativo de la variación en la forma y el movimiento del paciente (por ejemplo, respiración).
  5. Volumen de objetivo para planificación (VOP): incluye el VOI o el VOC, y representa las variaciones de la configuración diaria de la radiación; por lo general de 0,5 a 1 cm.
  6. Radioterapia de refuerzo: en algunos protocolos, como el de EuroNet-PHL-C1, se administra radioterapia adicional (un refuerzo) dirigida a los lugares con respuesta deficiente o con enfermedad residual con masa tumoral voluminosa después de la quimioterapia inicial. Estos volúmenes se determinaron después de completar toda la quimioterapia. Algunas veces se utiliza este método en pacientes con áreas residuales observadas por la afinidad en la TEP después de la quimioterapia.
  7. Restricciones de dosis y determinación de los órganos en riesgo (OER): debido a la importancia de las lesiones tisulares a largo plazo después de la radioterapia, la dosis para los tejidos normales se mantiene tan baja como sea posible y se trata el VOP en forma adecuada. Hay descripciones de la tolerabilidad a la radiación de órganos determinados que permiten orientar estas decisiones, estos órganos se consideran en riesgo.
El volumen de tratamiento para la enfermedad desfavorable o avanzada es de algún modo variable y, a menudo, específico para cada protocolo. La radioterapia dirigida a un volumen grande puede comprometer el funcionamiento orgánico y limitar la intensidad del tratamiento de segunda línea si se presenta una recaída. En los pacientes de enfermedad intermedia o avanzada, que a menudo presentan enfermedad multifocal o extraganglionar, el tratamiento estándar vigente incluye RTSC después de la quimioterapia, que limita la exposición a la radiación a partes grandes del cuerpo.[14,39]

Dosis de radiación

La dosis de radiación se define también de manera muy diversa y suele ser específica para cada protocolo.
Las consideraciones generales con respecto a la radiación son las siguientes:
  • En general, se utilizan dosis de 15 a 25 Gy, con modificaciones según la edad del paciente, la presencia de enfermedad con masa tumoral voluminosa o residual (después de la quimioterapia) y preocupaciones por el tejido normal.
  • En algunos protocolos se prescribió un refuerzo de 5 a 10 Gy en regiones con respuesta subóptima a la quimioterapia.[39] Este abordaje no se ha evaluado formalmente para cuantificar la relación entre el riesgo y el beneficio.

Consideraciones técnicas

Las consideraciones técnicas para el uso de radioterapia en el tratamiento del linfoma de Hodgkin son las siguientes:
  • Es deseable el uso de un acelerador lineal con una energía de haz de 6 mV debido a su penetración, borde bien definido y homogeneidad en un campo de tratamiento irregular.
  • La radioterapia conformada tridimensional (RTC 3-D) o la radioterapia de intensidad modulada (RTIM) son técnicas estándar para el tratamiento del linfoma. La planificación y administración apropiadas del tratamiento guiado mediante imágenes de TC es estándar, de preferencia con fusión de TC para estadificación y TEP, además del conjunto de datos de planificación de la TC para delimitar los volúmenes de tratamiento.[34]
  • Cada vez hay más datos sobre la eficacia de la RTIM y la disminución de la mediana de la dosis dirigida a los tejidos circundantes normales. La posibilidad de un mayor número de efectos tardíos de la RTIM genera cierta incertidumbre, en particular en el caso de neoplasias subsiguientes porque una dosis baja de RTIM se dirige a un área más grande del cuerpo en comparación con las técnicas convencionales (si bien es posible disminuir la dosis media administrada por volumen).
  • La terapia con protones se encuentra en investigación y podría en el futuro disminuir la mediana de la dosis dirigida al tejido normal circundante, en comparación con la RTIM o RTC 3-D, sin aumentar el volumen de tejido normal que recibe una dosis de radiación menor.[40]
  • Los dispositivos individualizados de inmovilización son preferibles para los niños pequeños a fin de garantizar la exactitud y la reproducibilidad.
  • Se debe intentar excluir el tejido de las mamas o colocarlo bajo el blindaje pulmonar o axilar.
  • Cuando se decide incluir parte o la totalidad de un órgano vital (como el hígado, el riñón o el corazón) en el campo de radiación, las limitaciones tisulares normales son fundamentales según la quimioterapia que se usa y la edad del paciente.
  • La irradiación pulmonar total (~10 Gy), con bloqueos parciales de transmisión o con modulación de la intensidad, tradicionalmente fue una consideración en el entorno de nódulos pulmonares evidentes que no lograron RC.[17,18,39] Sin embargo, se puede usar en situaciones excepcionales.

Función de las dosis bajas de radioterapia dirigida al sitio comprometido en el linfoma de Hodgkin en niños y adolescentes

Dado que todos los niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin reciben quimioterapia, un tema que llama mucho la atención es si los pacientes que logran una respuesta temprana rápida o una RC a ella necesitan radioterapia. Por el contrario, el uso sensato de dosis bajas de radioterapia dirigida al sitio comprometido (DB-RTSC) quizás permita una reducción de la intensidad o la duración de la quimioterapia por debajo de los umbrales de toxicidad que no sería posible si se usara la quimioterapia como modalidad única y, en consecuencia, disminuiría la toxicidad general aguda y tardía.
El abordaje de tratamiento para el linfoma de Hodgkin infantil se deberá enfocar en el logro del máximo control de la enfermedad y la disminución al mínimo del riesgo de los efectos tóxicos tardíos relacionados con la radioterapia y la quimioterapia. Los puntos clave a considerar con respecto a la función de la radiación para el linfoma de Hodgkin infantil son los siguientes:
  • El uso de DB-RTCC o RTSC para el linfoma de Hodgkin infantil permite reducir la duración o intensidad de la quimioterapia y, en consecuencia, la toxicidad por la dosis de antraciclinas, alquilantes y bleomicina, lo que puede preservar el funcionamiento cardiopulmonar y gonadal, y reducir el riesgo de una leucemia subsiguiente.
  • En ensayos clínicos con pacientes de linfoma de Hodgkin de riesgo bajo, intermedio y alto, se usó la radiación como complemento de la quimioterapia multifarmacológica con el fin de reducir el riesgo de recaída en los sitios comprometidos inicialmente y prevenir la toxicidad del tratamiento de segunda línea.
    En comparación con la quimioterapia sola, la radiación adyuvante produjo, en la mayoría de los estudios, una SSC superior en niños con linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio y riesgo alto que logran una RC a la quimioterapia multifarmacológica, pero ello no implica que indudablemente mejore la SG debido al éxito del tratamiento de segunda línea.[21]
    Sin embargo, en el estudio de linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio (AHOD0031 [NCT00025259]), no se observó un beneficio para los pacientes de RTCC que alcanzaron una RC rápida a la quimioterapia (definida como una reducción >60 % de la masa tumoral bidimensional después de 2 ciclos, y una remisión metabólica acompañada de una reducción >80 % después de 4 ciclos). La SSC a 4 años fue de 87,9 % para quienes respondieron rápido y fueron asignados al azar a RTCC en comparación con 84,3 % (P = 0,11) para quienes respondieron rápido y no fueron asignados al azar a RTCC. La SG fue de 98,8 % en ambos grupos.[17] En un análisis del subconjunto de pacientes con anemia y enfermedad voluminosa en estadio limitado de este estudio, la SSC fue de 89,3 % en los pacientes con respuesta temprana rápida o remisión completa a quienes se les administró RTCC, en comparación con 77,9 % en los pacientes que no la recibieron (P = 0,019).[41][Grado de comprobación: 1iiDi]
    Ocasionalmente, la radioterapia adyuvante conlleva un aumento del riesgo de efectos tardíos o mortalidad.[42]
  • La consolidación de la radiación puede facilitar el control local de la enfermedad en personas con enfermedad resistente al tratamiento o recidivante, en especial, que tienen sitios limitados o voluminosos de enfermedad progresiva o recidivante, o enfermedad persistente que no responde completamente a la quimioterapia.[43]
  • La dosis de radiación en los tejidos de las mamas, corazón, tiroides y pulmones que los pacientes recibieron en los ensayos COG contemporáneos es de 55 a 85 % más baja que la dosis recibida por los sobrevivientes del Childhood Cancer Survivors Study (CCSS). Esto se debe tener en cuenta para calcular el riesgo de toxicidad tardía relacionada con la radioterapia moderna.[44]
Por último, en un ensayo que compara la quimioterapia sola con quimioterapia y radiación, se presupone en forma inherente que el efecto de la radiación en la SSC será uniforme en todos los subgrupos de pacientes. Sin embargo, no está claro cómo las características histológicas, la enfermedad con masa tumoral voluminosa, los síntomas B u otras variables afectan la eficacia de la radiación administrada después de la quimioterapia.

Quimioterapia

Todos los medicamentos de los regímenes MOPP y ABVD originales se continúan utilizando en los regímenes contemporáneos de tratamiento pediátrico. COPP (con la sustitución de clormetina con ciclofosfamida) reemplazó de modo casi uniforme al MOPP como régimen alquilante preferido en la mayoría de los ensayos de primera línea. Se incorporó el etopósido en los regímenes de tratamiento como una alternativa eficaz a los alquilantes en un esfuerzo dirigido a reducir la toxicidad gonadal y mejorar la actividad antineoplásica.
Los regímenes de quimioterapia combinada que se usan en los ensayos se resumen en el Cuadro 4.
Cuadro 4. Regímenes quimioterapéuticos para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin
NombreFármacosDosificaciónVíaDías
IV = intravenosa; VO = oral.
aLas modificaciones de ABVE-PC incluyen reducciones de la doxorrubicina a 25 mg/m2 en todos los ensayos y, para el linfoma de Hodgkin de riesgo alto, la administración de ciclofosfamida a 600 mg/m2 los días 1 y 2.
COPP [19]Ciclofosfamida600 mg/m2IV1, 8
Vincristina (Oncovin)1,4 mg/m2IV1, 8
Procarbazina100 mg/m2VO1–15
Prednisona40 mg/m2VO1–15
COPDAC [19]Procarbazina sustituida por dacarbazina en COPP250 mg/m2IV1–3
OPPA [19]Vincristina (Oncovin)1,5 mg/m2IV1, 8, 15
Procarbazina100 mg/m2VO1–15
Prednisona60 mg/m2VO1–15
Doxorrubicina (Adriamycin)40 mg/m2IV1, 15
OEPA [19]Vincristina (Oncovin)1,5 mg/m2IV1, 8, 15
Etopósido125 mg/m2IV3–6
Prednisona60 mg/m2VO1–15
Doxorrubicina (Adriamycin)40 mg/m2IV1, 15
ABVD [7]Doxorrubicina (Adriamycin)25 mg/m2IV1, 15
Bleomicina10 U/m2IV1, 15
Vinblastina6 mg/m2IV1, 15
Dacarbazina375 mg/m2IV1, 15
COPP/ABV[14]Ciclofosfamida600 mg/m2IV0
Vincristina (Oncovin)1,4 mg/m2IV0
Procarbazina100 mg/m2VO0–6
Prednisona40 mg/m2VO0–13
Doxorrubicina (Adriamycin)35 mg/m2IV7
Bleomicina10 U/m2IV7
Vinblastina6 mg/m2IV7
VAMP [45]Vinblastina6 mg/m2IV1, 15
Doxorrubicina (Adriamycin)25 mg/m2IV1, 15
Metotrexato20 mg/m2IV1, 15
Prednisona40 mg/m2VO1–14
DBVE [46,47]Doxorrubicina25 mg/m2IV1, 15
Bleomicina10 U/m2IV1, 15
Vincristina (Oncovin)1,5 mg/m2IV1, 15
Etopósido100 mg/m2IV1–5
ABVE-PCa [18]Doxorrubicina (Adriamycin)30 mg/m2IV0, 1
Bleomicina10 U/m2IV0, 7
Vincristina (Oncovin)1,4 mg/m2IV0, 7
Etopósido75 mg/m2IV0–4
Prednisona40 mg/m2VO0–9
Ciclofosfamida800 mg/m2IV0
BEACOPP [48]Bleomicina10 U/m2IV7
Etopósido200 mg/m2IV0–2
Doxorrubicina (Adriamycin)35 mg/m2IV0
Ciclofosfamida1.200 mg/m2IV1, 8
Vincristina (Oncovin)2 mg/m2IV7
Prednisona40 mg/m2VO0–13
Procarbazina100 mg/m2VO0–6
CVP [49]Ciclofosfamida500 mg/m2IV1
Vinblastina6 mg/m2IV1, 8
Prednisolona40 mg/m2VO1–8
AV-PC [33,23]Doxorrubicina (Adriamycin)25 mg/m2IV1, 2
Vincristina1,4 mg/m2; 2,8 mg/m2dosis máximaIV1, 8
Prednisona20 mg/m2VO1–7
Ciclofosfamida600 mg/m2IV1, 2

Resultados de los ensayos norteamericanos cooperativos y de consorcio

En una serie de ensayos en América del Norte se evaluó el tratamiento según la respuesta y adaptado al riesgo.
Datos probatorios (tratamiento según la respuesta y adaptado al riesgo):
  1. El Pediatric Oncology Group organizó 2 ensayos que presentan un tratamiento según la respuesta y adaptado al riesgo, en el que se administra ABVE (doxorrubicina [Adriamycin], bleomicina, vincristina y etopósido) [47] a pacientes en estadio temprano favorable y ABVE-PC en dosis densas (prednisona y ciclofosfamida) combinado con 21 Gy de RTCC a pacientes en estadio avanzado desfavorable.[18]
    • Los niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin de riesgo bajo (estadios l, llA, IIIA1), que recibieron tratamiento con RTCC (25,5 Gy) luego de presentar RC al cabo de 2 ciclos de DBVE (doxorrubicina, bleomicina, vincristina y etopósido), mostraron resultados comparables a los de aquellos que recibieron tratamiento con 4 ciclos de DBVE y RTCC (25,5 Gy). Este abordaje dependiente de la respuesta permitió una reducción de la exposición a la quimioterapia en 45 % de los pacientes.[47]
    • Un abordaje de tratamiento según la respuesta temprana con ABVE-PC en dosis densas permitió reducir la exposición a la quimioterapia en 63 % de los pacientes que lograron una respuesta temprana rápida después de 3 ciclos de ABVE-PC.[18][Grado de comprobación: 1iiDi]
    • La SSC a 5 años fue comparable para quienes lograron una respuesta temprana rápida (86 %) y quienes tuvieron una respuesta temprana lenta (83 %) tratados con 3 y 5 ciclos de ABVE-PC, respectivamente, seguidos de 21 Gy de radiación. Los pacientes a quienes se les administró dexrazoxano sufrieron más toxicidad hematológica y pulmonar.[18]
    • Aunque el etopósido se relaciona con un aumento del riesgo de leucemia mieloide aguda con anomalías en 11q23 causada por el tratamiento, el riesgo es muy bajo para aquellos tratados con ABVE o ABVE-PC sin dexrazoxano.[16,50]
  2. En un estudio del COG numeroso (COG-59704), se evaluó el tratamiento adaptado según la respuesta con 4 ciclos de dosis intensivas del régimen BEACOPP, seguidas de una consolidación según el sexo para pacientes pediátricos de linfoma de Hodgkin en estadio IIB, estadio IIIB con masa tumoral voluminosa y estadio IV.[48][Grado de comprobación: 2Dii] Se administraron 4 ciclos adicionales de COPP/ABV (sin RTCC) a las niñas que respondieron temprano. Los varones que respondieron temprano recibieron 2 ciclos de ABVD seguidos de RTCC. Quienes respondieron temprano y lentamente recibieron 4 ciclos adicionales de BEACOPP y RTCC. Se intentó eliminar la RTCC en las niñas para reducir el riego de cáncer de mama. Los hallazgos principales de este ensayo son los siguientes:[48]
    • La respuesta temprana rápida (definida por la resolución de los síntomas B y la reducción de >70 % del volumen tumoral) se obtuvo en 74 % de los pacientes después de 4 ciclos de BEACOPP.
    • La SSC a 5 años fue de 94 % con una mediana de tiempo de seguimiento de 6,3 años.
    • Los resultados sustentan el concepto de que la intensificación temprana seguida de tratamientos menos intensos resulta en una SSC alta.
    Sin embargo, las complicaciones por infección durante el tratamiento, y los riesgos a largo plazo de esterilidad y de neoplasia maligna subsiguiente hacen que este abordaje no sea un tratamiento óptimo, en particular ante la disponibilidad de estrategias nuevas e inocuas.
  3. En los últimos 20 años, el Stanford, St. Jude Children's Research Hospital y el Boston Consortium realizaron una serie de ensayos adaptados al riesgo. Los resultados principales son los siguientes:
    • La sustitución de la quimioterapia con alquilantes por la quimioterapia sin alquilantes (por ejemplo, metotrexato o etopósido) resulta en una SSC inferior para los pacientes con un cuadro clínico inicial desfavorable.[51,52]
    • La combinación de vinblastina, doxorrubicina, metotrexato y prednisona (VAMP) es un régimen eficaz (SSC a 10 años, 89 %) para niños y adolescentes de pronóstico favorable (con linfoma de Hodgkin de predominio linfocítico nodular en estadio temprano y linfoma de Hodgkin clásico sin síntomas B o enfermedad con masa tumoral voluminosa), cuando se combina con DB-RTCC (15–25,5 Gy), según la respuesta.[45]
    • Los pacientes de linfoma de Hodgkin con pronóstico favorable tratados con 4 ciclos de quimioterapia VAMP sola que lograron una RC temprana presentaron una SSC a 5 años comparable a la de los que recibieron tratamiento con 4 ciclos de quimioterapia VAMP y 25,5 Gy de RTCC (89 frente a 88 %).[53]
  4. En el estudio COG,AHOD0031 (NCT00025259), se inscribió a 1712 pacientes en un ensayo controlado aleatorizado con el fin de evaluar la función de la respuesta temprana a la quimioterapia para adaptar el tratamiento posterior en el linfoma de Hodgkin infantil de riesgo intermedio. El linfoma de Hodgkin infantil de riesgo intermedio se definió como estadios Ann Arbor IB, IAE, IIB, IIAE, IIIA, IVA con masa tumoral voluminosa, o sin esta, y IA o IIA con masa tumoral voluminosa. Todos los pacientes recibieron dos ciclos de doxorrubicina, bleomicina, vincristina, etopósido, ciclofosfamida y prednisona (ABVE-PC) seguidos de evaluación de la respuesta.[17]
    1. Quienes presentaron respuesta temprana rápida (definida por las imágenes de TC después de 2 ciclos) recibieron 2 ciclos adicionales de ABVE-PC, seguidos de evaluación de la RC.
      • Quienes presentaron respuesta temprana rápida y RC al finalizar la quimioterapia (según las imágenes de TC y que además exigía resultados negativos en las tomografías por emisión de positrones [TEP] o con galio) fueron asignados en forma aleatoria para recibir RTCC o ningún tratamiento adicional.
      • Quienes presentaron respuesta temprana rápida que no alcanzó la RC fueron asignados sin aleatorización a RTCC.
    2. Quienes presentaron respuesta temprana lenta fueron aleatorizados para recibir 2 ciclos adicionales de ABVE-PC con 2 ciclos de dexametasona, etopósido, cisplatino y citarabina (DECA) o sin esta. Todos aquellos que presentaron respuesta temprana lenta fueron asignados a recibir RTCC.
    Los criterios de valoración principales para la SG y la SSC a los 4 años fueron los siguientes:
    • La respuesta temprana fue un factor pronóstico importante. La SSC general fue de 85,0 % y significativamente (P < 0,001) mayor para quienes presentaron respuesta temprana rápida (86,9 %) que para quienes presentaron respuesta temprana lenta (77,4 %). La SG fue de 97,8 % y significativamente (P < 0,001) mayor para quienes presentaron respuesta temprana rápida (98,5 %) que para quienes presentaron respuesta temprana lenta (95,3 %).
    • Aproximadamente 45 % de los pacientes presentó respuesta temprana rápida y logró RC al final de la quimioterapia. En esta población, la SSC no difirió significativamente (P = 0,11) en aquellos asignados al azar a RTCC (87,9 %) en comparación con quienes no la recibieron (84,3 %). La SG de los que recibieron RTCC fue de 98,8 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 96,8–99,5 %) y la SG para los que recibieron quimioterapia sola fue de 98,8 % (IC 95 %, 96,9–99,6 %).
    • A pesar de alcanzar una respuesta temprana rápida o RC, los pacientes en estadio I y II con adenopatía mediastínica voluminosa y anemia tuvieron una SSC significativamente mejor cuando se los asignó al azar a RTCC después de 4 ciclos de ABVE-PC.[41]
    • Alrededor de 20 % de los pacientes presentó respuesta temprana lenta. En esta población, la SSC no difirió significativamente (P = 0,11) en quienes se asignaron al azar para recibir DECA (79,3 %), en comparación con quienes no recibieron DECA (75,2 %).
    • Los resultados del estudio confirman la importancia pronóstica de la respuesta temprana a la quimioterapia, lo que permite sustentar la inocuidad de evitar la TRCC a partir de una respuesta temprana rápida con RC al final de la quimioterapia.
    Un análisis de modelos de fracaso en los pacientes que recayeron durante su participación en el estudio AHOD0031 (NCT00025259) demostró que las primeras recaídas fueron más frecuentes dentro de los campos previamente irradiados y en los sitios inicialmente comprometidos, lo que incluye tanto a los sitios con enfermedad voluminosa como a los que no lo son.[54]
  5. En el estudio del COG AHOD0431 (NCT00302003), se utilizó una estrategia de tratamiento dirigido a la respuesta en niños y adolescentes con enfermedad sin masa tumoral voluminosa en estadios I y IIA. La sensibilidad a la quimioterapia se evaluó según la respuesta a la TEP con 18F-FDG después de 3 ciclos de quimioterapia con doxorrubicina, vincristina, prednisona y ciclofosfamida (AV-PC). Se administró DB-RTCC (21 Gy) solo en los pacientes que no alcanzaron una remisión completa después de la quimioterapia. El protocolo también incorporó un régimen estandarizado de rescate (ifosfamida y vinorelbina con dexametasona, etopósido, cisplatino y citarabina) para las recidivas de riesgo bajo (definidas como enfermedad sin masa tumoral voluminosa en estadio I/II, sin importar el tiempo desde la recaída) después del tratamiento con quimioterapia sola.[33]
    • A los 4 años, la SG fue de 99,6 %, con 49,0 % en remisión después del tratamiento con quimioterapia mínima sola y 88,8 % en remisión sin recibir dosis altas de quimioterapia ni rescate de células madre o más de 21 Gy de RTCC.
    • Los factores indicativos de una SSC favorable después de un abordaje de quimioterapia limitada según la respuesta incluyeron el tipo histológico de celularidad mixta, velocidad de sedimentación de eritrocitos lenta y TEP con 18F-FDG negativa después de un ciclo.

Resultados de ensayos multicéntricos alemanes

En los últimos 30 años, investigadores alemanes llevaron a cabo una serie de ensayos adaptados al riesgo para evaluar tratamientos según el sexo que consisten en quimioterapia multifarmacológica con vincristina, prednisona, procarbazina y doxorrubicina (OPPA)/COPP y RTCC.
Las conclusiones principales de estos ensayos son las siguientes:
  1. La sustitución de clormetina con ciclofosfamida en la combinación MOPP resulta en menor riesgo de mielodisplasia o leucemia subsiguientes.[9]
  2. La omisión de procarbazina en la combinación OPPA y la sustitución de procarbazina con metotrexato en la combinación COPP (OPA/COMP) resulta en una SSC sustancialmente inferior.[55]
  3. La sustitución de procarbazina con etopósido en la combinación OPPA (OEPA) en niños varones produce una SSC comparable a la de las niñas tratadas con OPPA y se relaciona con parámetros hormonales, lo cual es indicativo de un riesgo más bajo de toxicidad gonadal.[56]
  4. La omisión de la radiación en pacientes con respuesta completa a la quimioterapia OEPA o OPPA/COPP fundamentada en el riesgo y el sexo (definida como una resolución completa o elementos residuales menores en todas las regiones previamente comprometidas determinada mediante exámenes clínicos o imágenes anatómicas) da lugar a una SSC significativamente más baja en pacientes con riesgo intermedio y riesgo alto que en los pacientes irradiados (79 versus 91 %), pero ninguna diferencia entre los pacientes no irradiados e irradiados asignados a un grupo de riesgo bajo.[21]
  5. La sustitución de procarbazina con dacarbazina (OEPA-COPDAC) en los niños varones produce resultados comparables a los de las niñas tratadas con OPPA-COPP estándar, cuando se usa en combinación con RTCC para pacientes de riesgo intermedio y riesgo alto.[19][Grado de comprobación: 2A]

Estrategias de tratamiento adaptado al riesgo aceptadas para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin recién diagnosticado

Los ensayos actuales para el linfoma de Hodgkin infantil utilizan un abordaje de tratamiento adaptado al riesgo, según la respuesta, en el que se ajusta la duración e intensidad de la quimioterapia y la dosis de radiación en función de los factores relacionados con la enfermedad, como el estadio, el número de regiones ganglionares comprometidas, el volumen tumoral, síntomas B y la respuesta temprana a la quimioterapia de acuerdo con lo determinado en imágenes funcionales. Además, en la planificación del tratamiento, se considera también la vulnerabilidad fundamentada en la edad y el sexo.

Linfoma de Hodgkin clásico, enfermedad de riesgo bajo

En el Cuadro 5 se resumen los resultados de los abordajes contemporáneos de tratamiento para los pacientes de linfoma de Hodgkin de riesgo bajo.
Cuadro 5. Abordajes de tratamiento para pacientes con linfoma de Hodgkin de riesgo bajo
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Quimioterapia (número de ciclos)aRadiación (Gy)EstadioNúmero de pacientesSupervivencia sin complicaciones (número de años de seguimiento)Supervivencia (número de años de seguimiento)
EC = estadio clínico; RTCC = radioterapia dirigida al campo comprometido; NC = no corresponde.
aPara obtener más información sobre los regímenes de quimioterapia, consultar el Cuadro 4.
bIncluso pacientes con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular.
cSin linfadenopatía mediastínica voluminosa (definida como un tercio o más de la relación intratorácica medida en una radiografía posteroanterior de tórax en posición vertical) o linfadenopatía periférica (definida como 6 cm o más), ni síntomas B.
dSin características adversas, lo que se define como una o más de las siguientes características: adenopatía hiliar, compromiso de más de 4 regiones ganglionares; tumor mediastínico con diámetro igual o mayor a un tercio del diámetro del tórax, y un ganglio o un agregado ganglionar con un diámetro mayor a 10 cm.
eResultados de un análisis según tratamiento.
VAMP (4)b [45]RTCC (15–25,5)EC I/IIc11089 % (10)96 % (10)
VAMP (4)b [53]RTCC (25,5)EC I/IIc4188 % (5)100 % (5)
Ninguno4789 % (5)
COPP/ABV (4) [14,20]RTCC (21)EC IA/B, IIAd94100 % (10)e97 % (10)e
Ninguno11389 % (10)e96 % (10)e
OEPA/OPPA (2) [21]RTCC (20–35)I, IIA28194 % (5)NC
Ninguno11397 % (5)
ABVD [57]RTCC (21–35)I–IV20985 % (5)97 % (5)
ABVE (2-4)b[47]RTCC (25,5)IA, IIA, IIIA1, sin masa tumoral voluminosa5191 % (6)98 % (6)
AV-PC [33]NingunoIA, IIA, sin masa tumoral voluminosa27879,9 % (4)99,6 % (4)
RTCC fundamentada en la respuesta (21)

Linfoma de Hodgkin clásico, enfermedad de riesgo intermedio

En el Cuadro 6 se resumen los resultados de los abordajes contemporáneos de tratamiento para el linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio.
Cuadro 6. Abordajes de tratamiento para pacientes con linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio
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Quimioterapia (número de ciclos)aRadiación (Gy)EstadioNúmero de pacientesSupervivencia sin complicaciones (número de años de seguimiento)Supervivencia (número de años de seguimiento)
RC= respuesta completa; EC = estadio clínico; E = extralinfático; RTCC = radioterapia dirigida al campo comprometido; NC = no corresponde; RTR = respuesta temprana rápida; RTL = respuesta temprana lenta.
aPara obtener más información sobre los regímenes de quimioterapia, consultar el Cuadro 4.
bCon características adversas de la enfermedad, definidas como una o más de las siguientes: adenopatía hiliar, compromiso de más de 4 regiones ganglionares; tumor mediastínico de diámetro igual a o mayor a un tercio del diámetro del tórax, y ganglio o conjunto ganglionar de más de 10 cm.
cResultados de un un análisis según tratamiento.
COPP/ABV (6) [20]RTCC (21)EC I/IIb, EC IIB, EC III10384 % (10)c100 % (3)
Ninguno12278 % (10)c
OEPA/OPPA (2) + COPP (2) [21]RTCC (20–35)IIEA, IIB, IIIA21292 % (5)NC
OEPA/OPPA (2) + COPDAC (2) [19]RTCC (20–35)IE, IIB, IIEA, IIIA13988,3 % (5)98,5 % (5)
ABVE-PC (3–5) [18]RTCC (21)IIA/IIIA, en caso de enfermedad con masa tumoral voluminosa5384 % (5)95 % (5)
ABVE-PC: RTR/RC [17]RTCC (21)IB, IAE, IIB, IIAE, IIA, IVA, IA, IIA y masa tumoral voluminosa38087,9 % (4)98,8 % (4)
ABVE-PC: RTR/RC [17]NingunoIB, IAE, IIB, IIAE, IIA, IVA, IA, IIA y masa tumoral voluminosa38284,3 % (4)98,8 % (4)
ABVE-PC: RTL: +DECA [17]RTCC (21)IB, IAE, IIB, IIAE, IIA, IVA, IA, IIA y masa tumoral voluminosa15379,3 % (4)96,5 % (4)
ABVE-PC: RTL: -DECA[17]RTCC (21) 15175,2 % (4)94,3 % (4)

Linfoma de Hodgkin clásico, enfermedad de riesgo alto

En el Cuadro 7 se resumen los resultados de los abordajes contemporáneos de tratamiento para los pacientes de linfoma de Hodgkin de riesgo alto.
Cuadro 7. Abordajes de tratamiento para pacientes con linfoma de Hodgkin de riesgo alto
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Quimioterapia (número de ciclos)aRadiación (Gy)EstadioNúmero de pacientesSupervivencia sin complicaciones (número de años de seguimiento)Supervivencia (número de años de seguimiento)
E = extralinfático; RTCC = radioterapia dirigida al campo comprometido; NC = no corresponde; RTR = respuesta temprana rápida; RTL = respuesta temprana lenta.
aPara obtener más información sobre los regímenes de quimioterapia, consultar el Cuadro 4.
bLos resultados incluyen todas las categorías de tratamiento.
OEPA/OPPA (2) + COPP (4) [21]RTCC (20–35)IIEB, IIIEA/B, IIIB, IVA/B26591 % (5)NC
OEPA/OPPA (2) + COPDAC (4) [19]RTCC (20–35)IIEB, IIIEA/B, IIIB, IVA/B23986,9 % (5)94,9 % (5)
ABVE-PC (3–5) [18]RTCC (21)IIB, IIIB, IV16385 % (5)95 % (5)
BEACOPP (4); COPP/ABV (4) (RTR; niñas) [48]NingunoIIB, IIIB, IV3894 % (5)b97 % (5)b
BEACOPP (4); ABVD (2) (RTR; niños) [48]RTCC (21)IIB, IIIB, IV34
BEACOPP (8) (RTL) [48]RTCC (21)IIB, IIIB, IV25
Opciones de tratamiento en evaluación clínica
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
  • HLHR13 (NCT01920932) (Adcetris [Brentuximab Vedotin], Combination Chemotherapy, and Radiation Therapy in Treating Younger Patients With Stage IIB, IIIB, and IV Hodgkin Lymphoma): en un ensayo clínico del St. Jude Children’s Research Hospital se evalúa la inocuidad de brentuximab vedotina, etopósido, prednisona y clorhidrato de doxorrubicina (2 ciclos de AEPA) y ciclofosfamida, brentuximab vedotina, prednisona y dacarbazina (2 ciclos de CAPDAC), así como la eficacia (RC temprana) después de 2 ciclos de quimioterapia AEPA en pacientes con linfoma de Hodgkin de riesgo alto (estadios IIB, IIIB, IVA y IVB). En el estudio, la SSC de pacientes con linfoma de Hodgkin de riesgo alto, tratados con AEPA/CAPDAC, se compara con la de dos grupos de control históricos con riesgo desfavorable del estudio de St. Jude HOD99.
  • AHOD1331 (NCT02166463) (A Randomized Phase III Study of Brentuximab Vedotin [SGN-35] for Newly Diagnosed High-Risk Classical Hodgkin Lymphoma in Children and Adolescents): AHOD1331 es un ensayo clínico aleatorizado de fase III en el que se compara el tratamiento con brentuximab vedotina y quimioterapia combinada, y la quimioterapia combinada sola para pacientes jóvenes (de 2 a 18 años) de linfoma de Hodgkin de riesgo algo recién diagnosticado. La quimioterapia que se utiliza junto con brentuximab vedotina es AVE-PC (doxorrubicina, vincristina, etopósido, prednisona y ciclofosfamida). El grupo de quimioterapia sola utiliza los mismos fármacos y además incorpora bleomicina (ABVE-PC). Los pacientes con masas voluminosas mediastínicas voluminosas y los pacientes que continúan con un resultado positivo en la TEP con 18F-FDG, después de 2 ciclos, reciben RTSC según la respuesta.
  • EuroNet-PHL-C2 (NCT02684708) (Second International Inter-Group Study for Classical Hodgkin Lymphoma in Children and Adolescents): el EuroNet-PHL-C2 es un ensayo multicéntrico aleatorizado internacional para todos los pacientes de linfoma de Hodgkin clásico de primera línea, menores de 18 años (en el Reino Unido, Italia y Francia, para menores de 25 años), diseñado para investigar abordajes para la estratificación de los riesgos (quimioterapia) y la adaptación a la respuesta (radioterapia) a fin de adaptar la cantidad de tratamiento para cada paciente y reducir las complicaciones a largo plazo. A los pacientes con un resultado negativo en la TEP (Deauville <4) después de 2 ciclos de quimioterapia con OEPA no se les administrará radioterapia. Todos los pacientes en estadios intermedio y avanzado se asignarán al azar a recibir entre 2 y 4 ciclos de quimioterapia de consolidación iCOPDAC-28 estándar o DECOPDAC-21 intensificado, respectivamente.

Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular

La administración de quimioterapia combinada o radioterapia logra resultados excelentes a largo plazo en la supervivencia sin progresión y la SG en los pacientes con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular.[23,58,59] Se notificaron recidivas tardías que tienden a responder a la repetición del tratamiento. Debido a que las muertes de personas con este subtipo histológico suelen relacionarse con las complicaciones del tratamiento citotóxico, resulta especialmente importante la asignación de tratamiento adaptado al riesgo para limitar la exposición a fármacos con toxicidad relacionada con la dosis establecida.[58,59]
En el Cuadro 8 se resumen los resultados de los enfoques terapéuticos para el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular, algunos de los cuales consisten en una cirugía sola para la enfermedad completamente resecada y ciclos limitados de quimioterapia con DB-RTCC o sin esta. Dado lo relativamente poco común que resulta este subtipo, la mayoría de los ensayos clínicos se ven limitados por cohortes pequeñas y asignación al tratamiento sin aleatorización.
Los resultados de un ensayo del COG con un solo grupo proporcionan datos que sustentan la estrategia de observación después de la resección quirúrgica y el tratamiento con quimioterapia limitada para niños con linfoma de Hodgkin en estadios IA o IIA con características favorables. En 178 pacientes tratados solo con extirpación quirúrgica, debida a enfermedad en un solo ganglio linfático (n = 52), quimioterapia sola tras lograr una RC después de 3 ciclos de quimioterapia con doxorrubicina, vincristina, prednisona y ciclofosfamida (AV-PC) (n = 115), o quimioterapia con DB-RTCC (21 Gy) después de una respuesta incompleta a la quimioterapia con AV-PC (n = 11), la SSC a 5 años fue de 85,5 % y la SG de 100 %. La SSC a 5 años fue de 77 % en los pacientes observados tras una resección total y de 88,8 % en los pacientes tratados con quimioterapia AV-PC.[23][Grado de comprobación: 1iiDi] En series de casos retrospectivos se notificaron respuestas con rituximab solamente [60] o en combinación con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP) [61] en adultos con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular; sin embargo, no se notificaron datos pediátricos.
Cuadro 8. Abordajes terapéuticos para los pacientes de linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular
Quimioterapia (número de ciclos)aRadiación (Gy)Número de pacientesSupervivencia sin complicaciones (número de años de seguimiento)Supervivencia (número de años de seguimiento)
RTCC = radioterapia dirigida al campo comprometido; NC = no corresponde.
aPara obtener más información sobre los regímenes de quimioterapia, consultar el Cuadro 4.
bIndicación de radioterapia o no radioterapia según la respuesta al tratamiento.
cAsignación fundamentada en la respuesta clínica.
dExtirpación quirúrgica de ganglio linfático único.
eExtirpación de todos los ganglios linfáticos comprometidos.
COPP/ABV (4)b[23]Ninguno5296 % (5)100 % (5)
RTCC (21)29100 % (5)
CVP (3) [49]Ninguno5574 % (5)100 % (5)
DBVE (2-4)c[47]Ninguno2694 % (8)100 % (8)
RTCC (25,5)
VAMP (4)c [53]Ninguno2689,4 % (5)NC
RTCC (25)685,7 % (5)NC
VAMP (4) [45]RTCC (15–25,5)33100 % (10)100 % (10)
Ningunod[23]Ninguno d5277 % (5)100 % (5)
AV-PC [23]Ninguno12485,5 % (5)100 % (5)
RTCC (21)11
Ningunoe [24]Ninguno5167 % (2)100 % (2)

Tratamiento de adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin

El abordaje terapéutico de los adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin depende de los patrones de derivación comunitarios y las restricciones etarias en los centros oncológicos pediátricos, y el abordaje óptimo es debatible.
En los pacientes con enfermedad de riesgo intermedio o riesgo alto, el estándar de atención en prácticas oncológicas para adultos, por lo general, comprende al menos 6 ciclos de quimioterapia ABVD para administrar una dosis acumulada de antraciclinas de 300 mg/m2.[62,63] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos.) En los estudios sobre efectos tardíos en la salud de sobrevivientes de cáncer infantil, se observó que el riesgo de miocardiopatía por antraciclinas aumentó de manera exponencial después de la exposición a dosis acumuladas de antraciclinas, de 250 mg/m2 a 300 mg/m2.[64,65] La necesidad posterior de radiación mediastínica aumenta aún más el riesgo de una variedad de complicaciones cardíacas tardías.[64-66] Con la finalidad de optimizar el control de la enfermedad y preservar tanto el funcionamiento cardíaco como gonadal, los regímenes pediátricos para la enfermedad de riesgo bajo se caracterizan con mayor frecuencia por un número restringido de ciclos de combinaciones derivadas de ABVD, mientras que los alquilantes y el etopósido se integran en regímenes que contienen antraciclinas para aquellos con enfermedad de riesgo intermedio y riesgo alto.
No se notificaron estudios prospectivos de eficacia o toxicidad en adolescentes o adultos jóvenes tratados con regímenes pediátricos o regímenes para adultos; sin embargo, se han realizado algunos análisis secundarios.[67]
  1. En una revisión retrospectiva, se documentaron los desenlaces de pacientes de 17 a 22 años tratados en los ensayos del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) E2496 (NCT00003389) o el ensayo Stanford V versus el ensayo AHOD0031 (NCT00025259) del COG.[68][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
    • La supervivencia sin fracaso a 5 años fue de 68 % en el ensayo del ECOG y de 81 % en el ensayo del COG, con una SG de 89 % y 97 %, respectivamente.
    • Las limitaciones de este estudio incluyen diferencias entre las poblaciones participantes; más adolescentes y adultos jóvenes, de 17 a 22 años, en el estudio E2496 tenían enfermedad en estadios III o IV, y síntomas B, mientras que más adolescentes y adultos jóvenes, de 17 a 22 años, en el estudio AHOD0031 tenían enfermedad con masa tumoral voluminosa y recibieron radiación (pero en dosis menores a las del estudio E2496). Se abordaron algunas de estas diferencias en un análisis del índice de propensión que confirmó una supervivencia sin fracaso, para adolescentes y adultos jóvenes, en el ensayo E2496 menor que la del ensayo AHOD0031. El estudio tampoco fue un ensayo prospectivo aleatorizado.
  2. Se publicó una revisión integral de las diferencias del desenlace en pacientes adolescentes y adultos jóvenes tratados en ensayos pediátricos versus ensayos para adultos.[69]
Variables importantes, pero que aún no se han estudiado lo suficiente, complican el abordaje óptimo para adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin. Factores como las características biológicas tumorales, el control de la enfermedad, las necesidades de atención médica de apoyo y la toxicidad a largo plazo en adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin requieren mayor estudio.
Se debe considerar la participación en un ensayo clínico para los pacientes adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
  1. Donaldson SS, Kaplan HS: Complications of treatment of Hodgkin's disease in children. Cancer Treat Rep 66 (4): 977-89, 1982. [PUBMED Abstract]
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