El HOXB9 induce a resistencia a radioterapia asociada a EMT

El factor de transcripción HOXB9 influye en el desarrollo de resistencia a tratamientos anticancerígenos como la quimioterapia y la radiación, interviene en el proceso de transición epitelio-mesenquimal (EMT) y promueve la activación de la vía de señalización de la cinasa ATM.

Marcelo Curto. Bilbao. | 22/09/2011 00:00

María del Mar Vivanco, de la Unidad de Biología Molecular y Células Madre del CIC bioGUNE. (DM)

Una investigación en la que han participado científicos del Centro de Investigación Cooperativa en Biociencias (CIC bioGUNE), en Bilbao, ha mostrado que las células que expresan niveles más elevados del factor de transcripción HOXB9 tienen mayor capacidad de sobrevivir a la radiación que se ofrece como terapia a pacientes con cáncer de mama.

El estudio se publica en el último número de Proceedings of the National Academy of Sciences. Allí se pone de manifiesto que el factor de transcripción HOXB9 influye en el desarrollo de resistencia a tratamientos anticancerígenos como la quimioterapia y la radiación, interviene en el proceso de transición epitelio-mesenquimal (EMT) y promueve la activación de la vía de señalización de la cinasa ATM (las siglas en inglés de mutación ataxia telangiectasia).

El trabajo ha sido realizado por científicos del Hospital General de Massachusetts, de la Escuela de Medicina de Harvard (ambos en Estados Unidos) y de la Unidad de Biología Molecular y Células Madre del Centro de Investigación Cooperativa en Biociencias (CIC bioGUNE), ubicado en el Parque Tecnológico de Vizcaya.

La reducción de los niveles del factor de transcripción HOXB9 resulta en un incremento del nivel sensitivo de las células a la radiación

La investigación parte de la necesidad de ampliar el conocimiento sobre las células tumorales (en este caso, de cáncer de mama) y, además, sobre sus relaciones con el microambiente que las rodea, ya que la secreción de factores de crecimiento y citocinas por parte de las células del tumor puede alterar dicho microambiente y, como consecuencia, el tumor se vuelve más agresivo y con mayor capacidad de resistencia a la quimioterapia y la radiación.

En este sentido, la investigadora María del Mar Vivanco, jefa de grupo de la Unidad de Biología Molecular y Células Madre del CIC bioGUNE, ha explicado que "cuando el tumor se expone a la radiación como terapia, ésta causa daño en el ADN, lo que se conoce como ruptura del ADN de doble hebra o, en siglas inglesas, DSB, dando lugar a una respuesta celular que intenta reparar el daño causado en el ADN a través de un mecanismo llamado respuesta al daño del ADN o DDR, en siglas inglesas".

Según ha indicado la investigadora, "varias de las proteínas implicadas en esta respuesta ya se han identificado, como por ejemplo, la cinasa ATM, que induce la parada del ciclo celular y promueve la reparación del ADN para poder mantener la estabilidad cromosómica". Sin embargo, los mecanismos de actuación de la cinasa ATM "no se conocen con detalle".

Continuidad investigadora
El año pasado, como fruto de la colaboración del grupo del CIC bioGUNE con el equipo de Maheswaran (del Hospital General de Massachusetts y la Escuela de Medicina de Harvard), se pudo demostrar que el factor de transcripción HOXB9 se encuentra sobreexpresado en cáncer de mama y que sus niveles de expresión están asociados con un elevado grado tumoral.

"El factor de transcripción HOXB9 puede activar varios factores angiogénicos y los ligandos ErbB y TGFbeta, dando lugar a la transición epitelio-mesenquimal y a un incremento de la angiogénesis y la formación de metástasis", ha señalado Vivanco.

Este proceso de EMT da lugar a la pérdida de contacto entre las células y la invasión, y ha sido asociado con el desarrollo de resistencia a tratamientos anticancerígenos como la quimioterapia y la radioterapia. Siguiendo la colaboración con el grupo de Maheswaran, y empleando diferentes estrategias, ahora se ha mostrado que "las células que expresan niveles más elevados del factor de transcripción HOXB9 tienen una mayor capacidad de sobrevivir a la radiación que se ofrece como terapia a pacientes con cáncer de mama.
Por el contrario, la reducción de los niveles de HOXB9 resulta en un incremento del nivel sensitivo de las células a la radiación". Además, se observó que el HOXB9 "eleva los niveles de estrés genómico, o la respuesta a este tipo de estrés, y que el tipo de daño ejercido sobre el ADN da lugar a la activación de la ATM. Las células que expresan el HOXB9 se recuperan con mayor rapidez tras ser irradiadas porque las rupturas del ADN de doble hebra son reparadas de forma más eficiente", ha comentado la investigadora del centro vizcaíno.

EL FACTOR DE CRECIMIENTO TGFBETA COMO DIANA

"El factor de crecimiento TGFbeta (una diana del HOXB9) es capaz de ejercer la misma influencia sobre las células que el propio HOXB9", ha explicado María del Mar Vivanco. Es decir, "las células tratadas con esta citocina también presentan una mayor resistencia a la radiación. Estas observaciones permiten concluir que el HOXB9 potencia la respuesta al daño del ADN a través de la activación de la vía de señalización del TGFbeta".

Vivanco ha puesto de relieve que estos resultados "revelan un nuevo mecanismo que puede contribuir a la respuesta al daño del ADN en aquellos tumores de mama que expresan altos niveles de HOXB9: la inducción del TGFbeta, fosforilación de la ATM, aceleración de la respuesta al daño del ADN y, como resultado, la resistencia a la radiación". Dicha cascada biológica refleja cómo la inducción de una citocina "puede alterar el microambiente del tumor afectando a la respuesta celular al ADN dañado y a la resistencia a la radiación como terapia".

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