estudio español en 'nucleic acids research'
La desmetilación del ADN es esencial para la diferenciación hematopoyética
Un estudio que publica la revista Nucleic Acids Research pone de manifiesto que las alteraciones epigenéticas tienen un sólido papel en la diferenciación hematopoyética. El trabajo, multicéntrico, lo ha capitaneado el equipo de Epigenética del Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias, en Oviedo.
Raquel Serrano | 19/09/2011 00:00
Agustín Fernández y Mario Fraga, del Instituto Universitario de Oncología de Asturias.
En el trabajo, encabezado además de por Fraga por Agustín Fernández, primer autor, y Vincenzo Calvanese, del mismo grupo, y cuyos datos ya están disponibles on-line en el último número de Nucleic Acids Research, se indica que la metilación del ADN ha sido el mecanismo epigenético más estudiado hasta el momento y se ha constatado que existen unos patrones de metilación del ADN y específicos de tejido. Es decir, la metilación de una combinación de genes concreta se asocia inequívocamente con un tipo de tejido y no con otro.
Con esta investigación se ha descubierto cómo los patrones globales de desmetilación del ADN dirigen la diferenciación hematopoyética. Se han identificado más de 600 genes cuya expresión se regula por este proceso durante la hematopoyesis. Muchos de esos genes se han utilizado clásicamente para identificar diferentes linajes sanguíneos (CD34+ o CD19, entre otros).
- Los desmetilantes que se usan actualmente en ciertas leucemias y mielodisplasias reconstituyen el estado de metilación 'normal' de estos genes
"Los resultados indican, por tanto, que los marcadores que se han venido utilizando clásicamente para identificar linajes sanguíneos dependen de procesos de desmetilación del ADN. Anteriormente se conocían algunos mecanismos concretos (mediados por factores de transcripción, por ejemplo) en genes específicos para linajes sanguíneos. Según los datos, la metilación del ADN es un mecanismo fundamental de la regulación de genes hematopoyéticos en general", ha señalado Fraga a DM.
Ha añadido además que conocer los mecanismos moleculares que dirigen la diferenciación celular abre nuevas vías de investigación sobre las causas que favorecen una diferenciación incorrecta. "Al contrario que las alteraciones genéticas, las alteraciones epigenéticas pueden revertirse mediante el uso de fármacos".De la misma forma, el equipo también ha puesto de manifiesto que las células reprogramadas, las conocidas como pluripotenciales inducidas (IPs), recuperan sólo parcialmente los patrones de metilación originales, lo que puede tener implicaciones importantes para la posible utilización de estas células en terapia.
En este sentido, y refiriéndose a en qué tipos de terapia podrían emplearse las IPs y si su papel sería más sólido en tumores hematopoyéticos, Fraga ha señalado que las IPs son similares a las células madre pluripotentes (potencialmente pueden originar todos los tipos celulares de un organismo) y "potencialmente también podrían utilizarse para reparar tejidos u órganos dañados sin rechazo inmunológico y sin los problemas éticos que puedan surgir del uso de células madre embrionarias humanas.
En nuestro trabajo confirmamos que esta reprogramación celular inducida no recapitula exactamente los perfiles de metilación del ADN de las células madre pluripotentes y que esto debería tenerse en cuenta a la hora de plantear el uso de este tipo de células en medicina regenerativa".El equipo del Iuopa también ha detectado que muchos de los genes identificados ya habían sido descritos como genes que se hipermetilan aberrantemente en algunos tipos de tumores hematopoyéticos. "Es posible que lo que realmente ocurra es que estos genes no se hipermetilen aberrantemente en los tumores sino más bien que no se desmetilen correctamente durante el proceso de diferenciación celular".
Restituir la metilación
Sobre las posibilidades de intervención celular para una correcta desmetilación, el investigador ha afirmado que lo que se acepta actualmente es que ciertos genes, como los supresores tumorales, se hipermetilan y favorecen la progresión tumoral. "Lo que puede estar ocurriendo es una desmetilación incorrecta de alguno de estos genes durante el proceso de diferenciación celular hacia los distintos linajes hematológicos. Lo que se utiliza en la actualidad para tratar ciertas leucemias y síndromes mielodisplásicos son fármacos desmetilantes del ADN como azacitidina o decitabina que restituyen el estado de metilación normal de estos genes".
El trabajo ha contado además con la colaboración de investigadores de la Unidad de Inmunología del centro asturiano, del Centro Nacional de Biotecnología, del Centro Genyo-Pfizer de la Universidad de Granada, y del Instituto Max Planck de Alemania.
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