"Tenemos que buscar dianas comunes a todos los cánceres"

Tak Mak, director del Instituto Campbell, de Toronto, cree que la búsqueda de genes mutados en el cáncer ha desviado la investigación de la estrategia más acertada: atacar fenómenos comunes a todas las neoplasias, como el metabolismo alterado de las células tumorales.

María Sánchez-Monge | 04/06/2012 00:00

Tak Mak, director del Instituto Campbell para la Investigación del Cáncer de Mama, de Toronto. ()

En un contexto de optimismo por los avances terapéuticos logrados en la lucha contra el cáncer, el científico canadiense Tak Mak, director del Instituto Campbell para la Investigación en Cáncer de Mama, de Toronto, va contracorriente. "Hace unos años todo el mundo pensaba que estaba loco, pero ahora me piden que dé conferencias en múltiples lugares ", ha declarado a Diario Médico.

"La teoría de Otto Warburg sobre el metabolismo alterado de las células tumorales se ha ignorado desde el descubrimiento de los oncogenes"

Mak se muestra pesimista respecto a las novedades terapéuticas de los últimos años y las que están por llegar. En su opinión, se precisa un cambio radical de estrategia, que debe comenzar lo antes posible porque "lleva veinte años y una cifra que puede superar los mil millones de euros lanzar un nuevo fármaco antitumoral al mercado". Tal y como están las cosas, ha augurado que "en la próxima década habrá menos de diez nuevas dianas terapéuticas".

Hallazgo olvidado
El problema radica, según el experto, en que la comunidad científica se ha olvidado del descubrimiento que hizo el premio Nobel Otto Warburg hace un siglo: las células cancerosas son diferentes en términos metabólicos; prefieren la glucólisis a la fosforilación oxidativa, que es el proceso metabólico predominante en las células normales. "Esta teoría, que es aplicable a todo tipo de cánceres, ha sido ignorada desde que a mediados de los años 60 se descubrió el primer oncogén", ha señalado Mak.

El tratamiento de la neoplasias se complica con el descubrimiento de que puede existir una gran heterogeneidad genética en un mismo tumor

A partir de ese momento, la investigación se centró casi exclusivamente en la búsqueda de oncogenes concretos a los que se pudiesen dirigir fármacos específicos. "Esta estrategia funcionó", ha reconocido el experto, "pero de forma modesta". En este sentido, cree que el éxito logrado con imatinib en el tratamiento la leucemia linfoblástica aguda llevó a pensar que se podría generalizar a buena parte del resto de los tumores. El investigador ha apuntado, no obstante, que "en los últimos años esa forma de proceder no ha mostrado ser la solución a largo plazo".
Mak ha citado como ejemplo los inhibidores de ALK para tratar el cáncer de pulmón, que "reducen el tamaño del tumor durante unos cuatro o cinco meses, pero no mejoran la supervivencia".

Mutaciones
El hecho de que cada cáncer pueda tener cientos de genes mutados supone un gran obstáculo para el tratamiento basado en alteraciones concretas. Además, según especifica Mak, "el 90 por ciento de las mutaciones son de pérdida de función. Y no se puede actuar contra algo que no está". Para complicar más el panorama, un estudio publicado recientemente en The New England Journal of Medicine por el grupo de Charles Swanton, del Instituto de Investigación del Cancer de Londres, ha mostrado la gran heterogeneidad intratumoral de los cánceres renales, con grandes diferencias genéticas en función del lugar en el que se realice la biopsia.
Teniendo en cuenta todo lo anterior, Mak propone un cambio de paradigma en la búsqueda de nuevos fármacos basado en tres grandes frentes. La primera estrategia por la que apuesta es la que se refiere al sistema inmune. "Se ha descartado el valor de la inmunología, pero ahora tenemos dos fármacos que activan el sistema inmune en cáncer de próstata y melanoma y otro que se aprobará para cáncer de pulmón". La clave está en eliminar el feedback negativo que impide que las células del sistema inmune puedan atacar a los tumores.
La segunda vía de acción es la del metabolismo. "Sean cuales sean los oncogenes, el metabolismo de las células del cáncer siempre está cambiando: de fosforilación oxidativa a glucólisis", ha indicado el científico. "Esto nos proporciona dianas comunes a todos los cánceres".
Finalmente, aboga por combatir la aneuploidía, que también es un rasgo común: "El 90 por ciento de las células tumorales tiene entre 60 y 90 cromosomas".

Líder mundial en ratones transgénicos

Tak Mak es uno de los investigadores canadienses más citados. Se le conoce, sobre todo, por haber clonado en 1984 el receptor de los linfocitos T humanos. A finales de la década de 1980, el investigador dio un gran salto en su carrera y se concentró en crear ratones knock out. Desde entonces, su grupo se ha convertido en el que ha creado más estirpes de ratones transgénicos para estudiar el cáncer (más de 170).
El equipo de Mak ha podido estudiar en estos animales la función de numerosos genes relacionados con el cáncer, el sistema inmune, la apoptosis y las rutas de señalización celular. Hoy en día siguen sirviendo para identificar nuevas dianas para el desarrollo de fármacos.
Tak Mak inició su propia compañía, Miikana Therapeutics, para desarrollar medicamentos oncológicos. Fue adquirida por EntreMed en 2006.
Este científico cuestiona si está justificado destinar grandes cantidades de dinero a terapias que prolongan la vida en semanas o meses. "En la última década no hemos visto ni una sola bala mágica contra el cáncer", ha afirmado.