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Biomarcadores, un presente que busca su futuro
Presente y futuro de biomarcadores se confunden debido a la cantidad de alternativas que aún deben demostrar su eficacia.

José A. Plaza - Martes, 27 de Julio de 2010 - Actualizado a las 00:00h.


El Observatorio Zeltia y el Parque Científico de Madrid han organizado una jornada sobre biomarcadores en la que han participado, entre otros, Jesús Rodríguez, del Centro Oncológico Clara Campal; Juan Manuel Domínguez, de Noscira, y José Vicente Castell, de la Red Española para el Desarrollo de Métodos Alternativos a la experimentación animal. En sus charlas han cribado el presente y analizado el futuro de estas herramientas diagnósticas y clínicas.

KRAS mandará en cáncer colorrectal hasta que alternativas como TS, TP, DPD t ERCC-1 no demuestren su utilidad

Rodríguez cree que hay una serie de preguntas candentes en torno a los inhibidores de EGFR como biomarcadores: ¿Qué pacientes con KRAS mutado y no mutado podrían responder a bevacizumab? ¿Pueden ser útiles biomarcadores como N-Ras, Pi3K y B-Raf? ¿Por qué apenas hay beneficios en la combinación de bevacizumab y cetuximab? ¿Responden igual a las diferentes opciones terapéuticas los pacientes hipertratados?

Aún faltan respuestas, aunque se va recorriendo camino. Nombres como los de timildato fosforilasa (TP), timildato sintetasa (TS), dihidropirimidin deshidrogenasa (DPD) y proteína de reparación por escisión del grupo de complementación cruzada 1 (ERCC-1) podrían determinar las posibilidades terapéuticas de oxiplatino, 5-fluorouracilo, capecitabina, etc. Hasta que se confirme su utilidad, Rodríguez no duda de que "KRAS manda en cáncer colorrectal. Debe ser la base de la terapia hasta que las alternativas demuestren que se puede confiar en ellas".


Los marcadores A-beta 42 y TAU aportan buena sensibilidad y especificidad, pero cuando se logran los mejores datos es con su combinación

Neurodegeneración
También se ha referido a la detección de células tumorales circulantes. Admite que "desde el punto de vista teórico este acercamiento puede ser muy útil", pero se pregunta cómo interpretar estos datos para tomar decisiones clínicas: "Las respuestas que aportan, por el momento, son un poco peregrinas. A corto plazo no serán útiles; les falta concreción".

Por su parte, Domínguez cree que la medida de un biomarcador debe ser "objetiva, poco subjetivable, además de evaluable con precisión y reproducibilidad e indicadora del curso o efecto patológico". En el ámbito de la neurodegeneración, asegura que los dos grandes retos son lograr que los biomarcadores cumplan dos de estas características: ser objetivables e indicadores reales de patología.

En el primero de los casos, el líquido cefalorraquídeo "debería ser la zona en la que buscar biomarcadores, pero se trata de una muestra de difícil acceso". En el segundo, el hecho de que las patologías neurodegenerativas sean concomitantes dificulta el proceso, además de que "la causa-efecto entre biomarcador y patología no suele estar del todo clara". De hecho, el 15 por ciento de casos de Alzheimer coexisten con demencia vascular: "Los síntomas son bastante confusos, aunque contar con la presencia de placas amiloides y de ovillos neurofibrilares puede facilitar la búsqueda de biomarcadores".

"El daño ocasionado por toxinas es difícil de paliar, porque no suele ser total, sino parcial con aparición de procesos autoinmunes"

A escala molecular, los esfuerzos en la búsqueda de biomarcadores deben encaminarse hacia la determinación de niveles del péptido A-beta amiloide y de la proteína TAU.

A-beta y TAU
Los valores de sensibilidad y especificidad miden la eficacia de los marcadores y, en el caso de A-beta 42 y Tau, "es la suma de ambos la que permite los mejores resultados". En términos de sensibilidad la combinación permite buenos datos, pero es en la especificidad donde se da un gran salto de calidad, pasando de poco más de un 50 por ciento (con A-beta 42), o de un 65 por ciento (caso de Tau) a casi un 90 por ciento. En estudios sostenidos a lo largo del tiempo todo se complica: "Hay variabilidad entre muestras recogidas el primer mes y un año después".

En el caso de marcadores de imagen, Domínguez asegura que los contrastes F-FDG y el PiB son útiles cada uno en un terreno: el primero se utiliza en estadios avanzados, ya con síntomas clínicos, y el segundo para estadios iniciales.


La toxicidad que elimina fármacos
José Vicente Castell enfoca su trabajo hacia la toxicidad. Afirma que el 30 por ciento de los fármacos en última fase de investigación "se caen por este motivo". El daño ocasionado por toxinas es difícil de paliar "porque no suele ser total. Es parcial, con posibilidades de recuperación, pero con probabilidad de que queden lesiones que, aunque ya no tienen que ver directamente con el fármaco, sí se deben a procesos autoinmunes causados por él". La transcriptómica es de gran utilidad para detectar toxicidades de compuestos. Los biomarcadores "pueden estar vinculados al mecanismo patológico; ser mecanismos de defensa, como proteínas de estrés; estar relacionados con cambios metabólicos adaptativos, como los inhibidores de vías reguladoras, o tener características epifenoménicas". Por su parte, la citómica también es una vía útil de investigación. Castell está especialmente interesado en la esteatosis hepática, "que quizá tenga más que ver con mecanismos adaptativos celulares que con la causa en sí".
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