Tratamiento para la enfermedad de Chagas crónica
El nifurtimox y el benznidazol son los únicos fármacos disponibles de eficacia comprobada. Su uso clínico y efectos adversos. Artículo comentado por un experto invitado por IntraMed.
Dr. Bern C.
N Engl J Med 2011;364:2527-34.
Formas clínicas
La enfermedad de Chagas es causada por el protozoario Trypanosoma cruzi. Unos 8-10 millones de personas están infectados con este parásito, principalmente en América.
La enfermedad de Chagas tiene una fase aguda y una fase crónica. Durante la fase aguda, la mayor parte de los pacientes sufren síntomas leves, autolimitados, que no llaman la atención. Si la infección se produce a través de la conjuntiva, el paciente puede llegar a la consulta con edema unilateral indoloro de ambos párpados, que dura varias semanas (signo de Romaña).
La infección aguda grave, con miocarditis, meningoencefalitis o ambas, es potencialmente mortal; el índice de letalidad de la fase aguda es del 0,25- 0,50%. Esta fase dura 4-8 semanas. La infección entra después en la fase crónica y si no se trata continúa de por vida.
Las personas con infección crónica por T. cruzi, pero sin signosintomatología de enfermedad de Chagas, padecen la forma “indeterminada” de la infección. El 20-30% de los que inicialmente tienen la forma indeterminada progresan a cardiopatía, enfermedad gastrointestinal o ambas durante un período que va desde años a décadas.
Las primeras manifestaciones cardíacas son trastornos del sistema de conducción y alteraciones segmentarias de la motilidad de la pared ventricular izquierda. Las manifestaciones posteriores son bloqueo cardíaco de alto grado, taquicardia ventricular sostenida y no sostenida, disfunción del nódulo sinusal que produce bradicardia intensa, aneurisma apical, fenómenos embólicos y miocardiopatía dilatada progresiva con insuficiencia cardíaca congestiva. Estos trastornos se asocian con palpitaciones, síncope y alto riesgo de muerte súbita.
La enfermedad de Chagas gastrointestinal en general afecta el esófago, el colon o ambos y al progresar produce megaesófago, megacolon o ambos. La afectación gastrointestinal es mucho menos frecuente que la cardíaca y es más común en pacientes de los países del Cono Sur.
Fisiopatología y efectos del tratamiento
El T. cruzi es transportado en el intestino de las vinchucas (triatoma infestans), que son insectos hematófagos, y se transmite cuando las heces de una vinchuca infectada son inoculadas a través de la picadura de ésta o a través de las membranas mucosas intactas. El T. cruzi también se puede transmitir a través de una transfusión, del trasplante de órganos o tejidos y por vía trasplacentaria.
El período de incubación es de 1-2 semanas. La fase aguda se caracteriza por replicación activa del parásito y parasitemia que se detecta microscópicamente. Tras 4-8 semanas en la fase aguda, la replicación se detiene debido a la respuesta inmunitaria del huésped y la parasitemia se hace indetectable. No obstante, los amastigotes intracelulares de T. cruzi permanecen en los tejidos infectados, especialmente en el músculo cardíaco y esquelético. La miocardiopatía chagásica se caracteriza por un proceso de inflamación crónica que altera el miocardio de las cuatro cámaras cardíacas, así como el sistema de conducción.
La persistencia del parásito es esencial para el desarrollo y la progresión de la miocardiopatía chagásica. En cambio se cree que las manifestaciones gastrointestinales se producen por daño de las neuronas intramurales que se origina principalmente durante la fase aguda de la enfermedad y se desenmascara con los años debido al desgaste neural.
Fármacos
El nifurtimox y el benznidazol son los únicos fármacos disponibles de eficacia comprobada contra el T. cruzi. Se cree que el benznidazol, un derivado nitroimidazol, actúa a través de la unión covalente de los intermediarios de nitroreducción de las moléculas parasitarias. El nifurtimox, un compuesto nitrofurano, actúa a través de la producción de metabolitos del oxígeno reducido (e.g., superóxido y peróxido de hidrógeno), para los que los parásitos tienen menor capacidad de desintoxicación que los vertebrados.
Datos clínicos
En la infección aguda por T. cruzi, el tratamiento con benznidazol o nifurtimox disminuye la intensidad de los síntomas y acorta la evolución clínica y la duración de la parasitemia detectable. En el 60-85% de los pacientes tratados en la fase aguda se logra la curación parasitológica.
No hay certeza sobre la eficacia del tratamiento debido a la falta de una prueba fiable de curación. El diagnóstico de infección crónica se basa sobre métodos serológicos para detectar anticuerpos IgG contra el T. cruzi. Como ninguna prueba tiene suficiente sensibilidad o especificidad, se emplean dos pruebas basadas sobre diferentes antígenos o diferentes técnicas (e.g., análisis por enzimoinmunoabsroción [ELISA], fluorinmunoanálisis, inmunotransferencia) o ambos. En algunos pocos casos es necesaria una tercera prueba para asegurar el diagnóstico de infección crónica. Los primeros estudios del nifurtimox para la infección crónica empleaban la técnica del xenodiagnóstico, en la que triatomas criados en el laboratorio se alimentaban directamente del brazo o la pierna del paciente o indirectamente de sangre del paciente, guardada durante 30-60 días y después se buscaba el T. cruzi en su intestino. Sólo el 30-60% de los pacientes no tratados tienen resultados positivos con el xenodiagnóstico. Lo mismo sucede con la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para evaluar la respuesta al tratamiento. Debido a que en la fase crónica la carga del parásito circulante es baja, la sensibilidad de la PCR en pacientes no tratados es limitada y varía según los métodos empleados y la población estudiada. Estas limitaciones hacen difícil evaluar el resultado del tratamiento i aún siendo éste exitoso, las pruebas serológicas continúan positivas durante años.
En la década de 1990 dos estudios doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo evaluaron la eficacia del tratamiento con benznidazol durante 60 días en niños con infección crónica por T. cruzi. Cada estudio empleó una prueba diferente, no tradicional, para documentar la respuesta. En el primer estudio (130 niños), el 58% de los que recibieron benznidazol y el 5% de los que recibieron placebo, mostraron seroconversión a títulos negativos a los 3 años. En el segundo estudio, (106 niños), las tasas de seroconversión a los 48 meses fueron del 62% con benznidazol y del 0% con el placebo. El xenodiagnóstico fue positivo en el 4,7y el 51,2%, respectivamente. Otro estudio aleatorizado, controlado con placebo (77 adultos), trató a los pacientes con nifurtimox, benznidazol o placebo durante 30 días. Al cabo de 12 meses de seguimiento, todos los pacientes seguían con resultados positivos en los análisis tradicionales. Sin embargo, las tasas de xenodiagnóstico positivo fueron significativamente menores entre los que habían recibido benznidazol y nifurtimox que en el grupo placebo (1,8 y 9.6%, respectivamente, vs. 34,3%).
Un trabajo más reciente, de cohortes, no ciego y no aleatorizado, estudió a 283 adultos tratados con benznidazol en relación con pacientes no tratados, con seguimiento de 9,8 años. Se halló una disminución significativa de la proporción de pacientes con progresión de la miocardiopatía (4,2% de pacientes tratados vs. 14,1% de pacientes no tratados) y tendencia a una menor mortalidad (1,1% vs. 4,2%) en los pacientes tratados. Se produjo la conversión a resultados serológicos negativos en el 14,7% de los pacientes tratados y en el 5,7% de los no tratados; la mediana del tiempo hasta la seroconversión fue de 11,7 años. La progresión de la cardiopatía fue más frecuente entre los pacientes con pruebas serológicas persistentemente positivas que entre aquellos con seroconversión negativa (10,7% vs. 2,4%.
Hay otro estudio en marcha sobre benznidazol (BENEFIT) para pacientes con miocardiopatía chagásica de leve a moderada.
Empleo clínico
Antes de iniciar el tratamiento es necesario confirmar el diagnóstico con las pruebas apropiadas. Sobre la base de los estudios antes mencionados, el tratamiento antitripanosómico se aceptó como norma para los niños con infección crónica por T. Cruzi a fines de la década de 1990. La mayoría de los expertos actualmente opinan que se debe ofrecer tratamiento a los pacientes de hasta 50 años con infección crónica, incluidos los que son asintomáticos y los que sufren manifestaciones tempranas de miocardiopatía. Debido a que se supone que el tratamiento disminuye la probabilidad de transmisión congénita, se debe tener en cuenta a las mujeres en edad reproductiva. En los pacientes mayores de 50 años, se deben considerar para las decisiones terapéuticas la falta de certeza sobre los beneficios del tratamiento, la necesidad de tratamiento prolongado y los frecuentes efectos colaterales. No se consideran candidatos para el tratamiento a los pacientes con miocardiopatía chagásica avanzada, especialmente aquellos con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que el tratamiento no mejora las anomalías estructurales cardíacas.
No hay evidencia de que el tratamiento antitripanosómico afecte la progresión de la enfermedad de Chagas gastrointestinal.
El benznidazol, es el tratamiento de primera línea por ser mejor tolerado. La dosis es de 5-7,5 mg por kilo y por día, divididos en dos dosis durante 60 días. Para niños menores de 12 años la dosis recomendada es mayor (10 mg por kilo por día). Antes de iniciar el tratamiento se deben obtener un hemograma completo, enzimas hepáticas, bilirrubina, creatinina y urea en sangre y el hemograma se debe repetir cada 2-3 semanas durante el tratamiento. Es necesario controlar semanalmente a los pacientes para descartar efectos adversos dermatológicos, a partir de los 9-10 días de iniciado el tratamiento.
El nifurtimox se administra en dosis de 8-10 mg por kilo y por día, por vía oral dividido en tres o cuatro dosis durante 90 días. En niños de 11-16 años la dosis recomendada es de 12,5-15 mg por kilo por día y en niños de 10 años o menos la dosis recomendada es de 15-20 mg por kilo por día. Antes de iniciar el tratamiento se deben obtener un hemograma completo, enzimas hepáticas, bilirrubina, creatinina y urea en sangre y repetir a las 4-6 semanas y al finalizar el tratamiento. Se debe pesar a los pacientes y controlarlos para descartar signosintomatología de neuropatía periférica cada 2 semanas, especialmente durante el segundo y el tercer mes de tratamiento.
Ambos fármacos están contraindicados en mujeres embarazadas y en pacientes con disfunción hepática o renal grave.
Efectos adversos
El benznidazol causa dermatitis y fotosensibilización en hasta el 50% de los pacientes. La dermatitis de leve a moderada se puede tratar con buenos resultados. La dermatitis grave o exfoliativa o la que se asocia con fiebre y adenomegalia exige suspender el tratamiento inmediatamente. El benznidazol también puede causar neuropatía periférica (en hasta el 30% de los casos), que es indicación para suspender el tratamiento. La neuropatía es casi siempre reversible, aunque puede tardar meses en mejorar. La inhibición medular es infrecuente (en < 1% de los pacientes) y también exige la suspensión inmediata del tratamiento. En los dos estudios controlados con placebo de benznidazol en niños, los efectos adversos fueron menos frecuentes que en los adultos.
Nifurtimox causa efectos gastrointestinales en el 50-75% de los pacientes. Estos son anorexia, náuseas, vómitos y molestias abdominales. Se producen trastornos neurológicos en hasta el 50% de los pacientes, tales como irritabilidad, insomnio, desorientación, cambios del estado de ánimo, parestesias, y, con menos frecuencia, temblores. La neuropatía periférica es un efecto colateral infrecuente, dependiente de la dosis, que puede aparecer tardíamente durante el tratamiento.
Recomendaciones
Los documentos de consensos de la Organización Mundial de la Salud, los Estados Unidos y Brasil aconsejan el tratamiento antitripanosómico para la infección aguda, congénita y reactivada por T. cruzi y para los niños (hasta los 12 o los 18 años, según la publicación) con infección crónica. Las recomendaciones para los adultos con infección de larga data tienen menos fuerza debido a la falta de datos de estudios clínicos aleatorizados; sin embargo, la mayoría de las recomendaciones publicadas desde 2000 aconsejan tratar a estos pacientes.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira.
Comentario de editorialista invitado: Dr. Rodolfo Viotti*
IntraMed agradece al Dr. Rodolfo Viotti la generosidad de compartir sus comentarios con nuestros lectores.
Un cambio de paradigma: el tratamiento de la enfermedad de Chagas crónica
El artículo de Caryn Bern publicado recientemente en el NEJM revisa varios aspectos conocidos de la enfermedad de Chagas y ahonda principalmente en las indicaciones de tratamiento. La autora es miembro del CDC (Centers for Disease Control) de Estados Unidos y realiza una recopilación de las experiencias de autores de los países con la endemia.
Un paradigma es un conjunto de conceptos teóricos interrelacionados y sostenidos en evidencias científicas. La enfermedad de Chagas crónica fue considerada en los años ochenta como una patología autoinmune, sin relación a la presencia del parásito en los tejidos dañados, a lo cual se sumaba la escasa evidencia de efectividad del tratamiento antiparasitario. Hacia el final de 1993 y comienzos de 1994, dos estudios marcaron un nuevo rumbo en la consideración de la patogenia y el tratamiento antiparasitario. El primero de ellos fue el hallazgo de T cruzi en lesiones miocárdicas por la técnica de PCR (1) y el otro un estudio clínico no randomizado que mostró una mejor evolución de la cardiopatía en los pacientes tratados con benznidazol (2). En las últimas 2 décadas, una sumatoria de estudios de investigación sostienen ese cambio de paradigma (3), aún sin estudios de evidencia clase I en adultos. Esa nueva red de conceptos se apoya en el rol principal del agente etiológico para desencadenar y sostener la respuesta inmune anormal. Así mismo, la eficacia de drogas antiparasitarias ha sido demostrada, aunque decrece según el tiempo transcurrido entre la infección y el momento del tratamiento.
Desafortunadamente, han pasado muchos años sin la utilización de antiparasitarios, que aunque son recomendados en las principales guías de expertos, aún encuentran una gran resistencia en la práctica médica. Algunos de los motivos de esa resistencia son: la persistencia del “viejo paradigma”, el déficit de la educación médica de grado y posgrado, los límites de la medicina basada en la evidencia, los efectos adversos de las drogas, y la escases de herramientas de monitoreo de efectividad terapéutica. Sin embargo, se encuentran en desarrollo nuevas drogas y marcadores de eficacia que estarán desarrollados en unos pocos años. Hasta tanto esto ocurra, deberíamos utilizar las drogas disponibles, en especial benznidazol. Algunos de los efectos adversos más serios, como la neuropatía periférica y depresión de médula ósea descriptos en el artículo de Bern, parecen ser dependientes de la dosis acumulada de benznidazol, motivo por el cual se previenen con tratamientos de 30 días (4), en lugar de administrar 60 días.
La esperada reducción de casos agudos alcanzada en países endémicos (prevención primaria) ha desplazado la atención sobre la forma crónica de la enfermedad (8 millones de personas), que es la fase con mayor morbi-mortalidad. La prevención secundaria con drogas antiparasitarias es un desafío y un deber para la comunidad médica, que encuentra resistencias y dificultades para trasladar a la práctica cotidiana la indicación del tratamiento.
* Jefe de la Sección Chagas e Insuficiencia cardíaca, Servicio de Cardiología, HIGA Eva Perón, San Martín, Buenos Aires, Argentina.
Referencias:
1. Jones EM, Colley DG, Tostes S, Lopes ER, Vnencak-Jones CL, McCurley TL. Amplification of a Trypanosoma cruzi DNA sequence from inflammatory lesions in human chagasic cardiomyopathy. Am J Trop Med Hyg 48, 348-57(1993).
2. Viotti R, Vigliano C, Armenti H, Segura E. Treatment of chronic Chagas’ disease with benznidazole: clinical and serologic evolution of patients with longterm follow-up. Am Heart J 127, 151-162 (1994).
3. Viotti R, Vigliano C. Etiological treatment of chronic Chagas disease: neglected evidence by evidence-base medicine. Expert Rev Anti Infect Ther 5, 717-726 (2007).
4. Viotti R, Vigliano C, Lococo B, y col. Side effects of benznidazole as treatment in chronic Chagas’ disease: fears and realities. Expert Rev Anti Infect Ther 7:157-163 (2009).
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