Estudios del genoma del cáncer de pulmón identifican muchos blancos posibles para fármacos dirigidos ▲Boletín del Instituto Nacional del Cáncer - 9 de octubre de 2012 - National Cancer Institute

Boletín del Instituto Nacional del Cáncer - 9 de octubre de 2012 - National Cancer Institute

Estudios del genoma del cáncer de pulmón identifican muchos blancos posibles para fármacos dirigidos

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La nueva información sobre cambios genéticos en los tumores de pulmón podría ayudar a los médicos a determinar el fármaco dirigido existente más adecuado para cada paciente.

Cinco estudios nuevos han identificado alteraciones genéticas y epigenéticas en cientos de tumores pulmonares, entre ellas muchos cambios sobre los cuales podría actuarse con fármacos que ya están disponibles o están en fase de pruebas clínicas.
Los informes, todos publicados en el mes de septiembre, incluyen información genómica sobre más de 400 tumores pulmonares. Además de confirmar alteraciones genéticas que ya han sido asociadas al cáncer de pulmón, los estudios identificaron otros cambios que podrían desempeñar una función en la enfermedad. (Los enlaces a los resúmenes de los estudios aparecen en la columna lateral, más abajo en la página).
"Estos cinco trabajos constituyen la primera oleada de estudios del genoma completo que utilizan todas las tecnologías más avanzadas para analizar una gran cantidad de tipos de cáncer de pulmón", dijo el doctor John Minna, médico e investigador oncológico en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas, quien fue el coautor de uno de los estudios.
En conjunto, los estudios abarcaron las principales formas de la enfermedad: adenocarcinomas pulmonares, cánceres de pulmón de células escamosas  y cánceres de pulmón de células pequeñas.
Si bien se trata de estudios preliminares, éstos podrían utilizarse para crear marcadores moleculares que permitan identificar a pacientes que podrían recibir ciertos fármacos dirigidos. Al mismo tiempo, los investigadores en el laboratorio pueden ahora evaluar los cambios descubiertos recientemente para identificar posibles blancos terapéuticos.
"Todos estos estudios dicen que el cáncer de pulmón adopta formas genómicamente complejas y diversas", dijo el doctor  Matthew Meyerson, de la Facultad de Medicina de Harvard y el Instituto Oncológico Dana-Farber, quien participó en la codirección de varios de estos estudios, incluido un extenso análisis del cáncer de pulmón de células escamosas realizado por la Red de Investigación del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA).
El doctor Meyerson señaló que se desactivaron algunos genes en diferentes tumores a través de diversos mecanismos. Advirtió que se conoce poco sobre aquellas alteraciones de las secuencias del ADN que no codifican a los genes, lo cual constituye la mayor parte del genoma humano.
Tumores de células escamosas
Los investigadores de TCGA secuenciaron los genomas o exomas (las regiones del ADN que codifican las proteínas) de muestras de tumores de 178 pacientes con cáncer de pulmón de células escamosas. En más de la mitad de los tumores analizados, los investigadores encontraron un cambio en un gen o una vía de señalización  sobre la cual  se actúa con un fármaco existente o que está en fase de desarrollo. Los resultados fueron publicados el 9 de septiembre en Nature.

Detalle de una gráfica que muestra diferencias en la expresión génica de subtipos de cáncer de pulmón de células escamosas.

"Esto nos ofrece una enorme oportunidad de progreso en el tratamiento de esta enfermedad", dijo el doctor Meyerson.
El modelo de TCGA complementa los datos genómicos sobre el cáncer de pulmón de células escamosas con información clínica, cuando está disponible, y con otras características tumorales, tales como la expresión génica, los cambios epigenéticos en las células y las alteraciones en el número de copias de los genes.
El marco de trabajo de estos cinco estudios se construyó sobre la convergencia de nuevas tecnologías y la necesidad de entender mejor la biología del cáncer de pulmón en su relación con nuevas terapias para nuestros pacientes", dijo el doctor Paul Paik, quien trata a los pacientes con cáncer de pulmón en el Centro Oncológico Memorial Sloan-Kettering y fue parte del equipo clínico que participó en el TCGA.
Estudios pequeños (por ejemplo éste y éste) han revelado pistas de que ciertas vías de señalización son importantes en el cáncer de pulmón de células escamosas, lo cual conduce a nuevos estudios de los fármacos dirigidos. "Ahora, con la publicación del estudio de TCGA, sabemos que el cáncer de pulmón de células escamosas tiene una gran cantidad de cambios posibles sobre los cuales se puede actuar", afirmó el doctor Paik.
Un descubrimiento inesperado fue la presencia de mutaciones en el gen EGFR en aproximadamente 1 por ciento de los tumores de células escamosas. Estos tumores podrían responder a los fármacos disponibles que bloquean las señales a través de la vía EGFR.
Los investigadores también encontraron pruebas de cambios genéticos que podrían ayudar a las células cancerosas a evadir la vigilancia que ejerce el sistema inmunitario.

Los cinco estudios (solo disponibles en inglés)

• Análisis genómico integral identifica el gen SOX2 frecuentemente ampliado en el cáncer de pulmón de células pequeñas SOX2  (Comprehensive Genomic Analysis Identifies  in Small Cell Lung Cancer) (Nature Genetics)
• Análisis integrado del genoma identifica mutaciones impulsoras somáticas clave del cáncer de pulmón de células pequeñas (Integrative Genome Analyses Identify Key Somatic Driver Mutations of Small Cell Lung Cancer) (Nature Genetics)
• Caracterización genómica integral del cáncer de pulmón de células escamosas (Comprehensive Genomic Characterization of Squamous Cell Lung Cancers) (Nature)
• Panorama genómico del cáncer de pulmón de células no pequeñas en fumadores y personas que nunca fumaron (Genomic Landscape of Non-Small Cell Lung Cancer in Smokers and Never-Smokers) (Cell)
• Mapa de las marcas distintivas del adenocarcinoma de pulmón con secuenciación paralela masiva (Mapping the Hallmarks of Lung Adenocarcinoma with Massively Parallel Sequencing) (Cell)

Análisis de los tumores de pulmón
Cualquier blanco terapéutico que surja de los nuevos informes tendría que ser incorporado a las pruebas moleculares que pueden identificar a los candidatos para ciertos fármacos. El Consorcio para el Estudio de las Mutaciones en el Cáncer de Pulmón (Lung Cancer Mutation Consortium) es una iniciativa líder en este trabajo que ha acumulado conocimientos sobre las mutaciones asociadas a esta enfermedad y sobre exámenes para detectar estos cambios.
Los fármacos dirigidos han beneficiado a muchos pacientes con adenocarcinomas pulmonares. El crizotinib (Xalkori), por ejemplo, ha provocado algunas respuestas significativas en pacientes cuyos tumores albergan un gen de fusión particular.  En la actualidad, algunos centros médicos examinan sistemáticamente los tumores antes de seleccionar el tratamiento para pacientes con adenocarcinomas pulmonares.
"Si hacemos un estudio general del cáncer de pulmón, observamos que los grandes blancos terapéuticos fueron identificados por primera vez en los adenocarcinomas", explicó el doctor Minna. "Ahora existen otras terapias dirigidas que podrían tener efecto en el cáncer de pulmón de células escamosas".
En el Memorial Sloan-Kettering, se examinan los tumores de todos los pacientes con cáncer de pulmón de células escamosas a través de diferentes técnicas, incluida la secuenciación del ADN, a fin de identificar los blancos para los medicamentos dirigidos. Entre los 28 pacientes evaluados recientemente, más de 60 por ciento tenían tumores con un posible blanco terapéutico .
El doctor Paik mencionó que su grupo utilizará los resultados de TCGA para ampliar sus exámenes. "En cierto sentido, nos estamos percatando ahora de las posibilidades futuras de este nuevo trabajo", dijo. "Esto es bien interesante".
Cáncer de pulmón de células pequeñas
Dos nuevos estudios describen cambios genéticos en el cáncer de pulmón de células pequeñas, un cáncer que tiende a ser agresivo y acerca del cual se conoce poco. Los equipos de investigadores realizaron la secuenciación del exoma o del genoma completo en un total de 82 muestras de dichos tumores.
"Este estudio nos proporcionó una gran cantidad de nuevos blancos de terapias para explorar", dijo el doctor Charles Rudin, del Centro Oncológico Johns Hopkins Kimmel, quien dirigió un estudio.  Los próximos pasos servirán para validar los blancos que impulsan el crecimiento de los tumores y sobre las cuales puede actuarse con fármacos", añadió.
Los investigadores identificaron un gen que podría ser un blanco terapéutico de fármacos dirigidos. El gen, denominado SOX2, participa en el desarrollo normal y podría contribuir a causar algunos tipos de cáncer de células pequeñas, así como otros tipos de cáncer.
Algunos tipos de cáncer de células pequeñas han sido difíciles de estudiar  porque la mayoría de ellos no son tratados quirúrgicamente y por lo tanto hay una escasez de muestras de tumores.  Más aun, estos tumores tienen altos índices de mutaciones genéticas debido al humo del tabaco, sin embargo, solo algunas mutaciones están implicadas en la enfermedad, anotó el doctor Roman Thomas, de la Universidad de Colonia en Alemania, quien dirigió el otro estudio.
A través de "filtros" estadísticos, su grupo descubrió que los genes que participan en la modificación de las proteínas histonas, las cuales ayudan a empaquetar el ADN en una célula, a menudo aparecían mutados en la enfermedad.
"Estos tipos de cáncer son extraordinariamente complejos, por lo tanto, como investigadores, avanzamos paso a paso, pero aún así son pasos que hay que seguir", señaló el doctor Thomas. "Nadie hubiese imaginado que el cáncer de pulmón sería la enfermedad prototipo para la medicina dirigida".
Comparación de tumores entre fumadores y no fumadores
El cáncer de pulmón de células no pequeñas fue el centro de interés de dos estudios más, los cuales fueron publicados en Cell. Un grupo secuenció los exomas o genomas de 183 muestras de tumores, y el otro realizó la secuenciación del genoma completo de tejidos de tumores de 17 fumadores y no fumadores.
"Encontramos una cantidad considerablemente más baja de mutaciones en los genomas de los tumores de los no fumadores comparados con los fumadores", dijo el doctor Ramaswamy Govindan, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, MO, quien dirigió el estudio. Cinco participantes que nunca habían fumado tenían una mutación sobre la cual se podía actuar con un fármaco existente.

Todos estos estudios muestran lo diverso y complicado del genoma del cáncer. Pero ahora tenemos una vista panorámica del genoma, y esto es importante para avanzar en el tratamiento de esta enfermedad.

—Dr. Ramaswamy Govindan

En total, los autores del estudio identificaron 54 genes con alteraciones sobre las cuales se podría actuar con fármacos dirigidos en los 17 pacientes.
"Los días en los cuales se realizaban grandes estudios clínicos de cáncer de pulmón pertenecen al pasado", dijo el doctor Govindan, quien afirmó que el tratamiento específico para cada paciente debe seleccionarse según las características de su tumor. "También debemos realizar estudios clínicos en los cuales se apliquen las terapias dirigidas en estadios más tempranos del cáncer de pulmón, cuando son mejores las probabilidades de curación".
Futuros estudios clínicos, predijo, tendrán como objetivo lograr que los fármacos tengan efectos relativamente grandes en pacientes específicos.  El doctor Minna estuvo de acuerdo con tal afirmación y dijo que "si no se ven los efectos, pasaremos al blanco terapéutico siguiente y al fármaco siguiente".
Los nuevos resultados son en realidad un avance de lo que está por venir. La red TCGA espera secuenciar un total de 500 adenocarcinomas y 500 tumores de células escamosas. Los resultados podrían ayudar a aclarar temas tales como los cambios epigenéticos en el cáncer de pulmón, los mecanismos de farmacorresistencia y la manera como el microambiente tumoral circundante influye en los tumores.
"Todos estos estudios, publicados uno tras otro, muestran lo diverso y complicado que es el genoma del cáncer", dijo el doctor Govindan. "Pero ahora tenemos una vista panorámica del genoma, y esto es importante para avanzar en el tratamiento de esta enfermedad".
El doctor Minna añadió, "Después de tratar a miles de pacientes con cáncer de pulmón con resultados no muy buenos, estoy muy entusiasmado con los nuevos resultados".
—Edward R. Winstead
Los trabajos mencionados en este estudio fueron financiados en parte por los NIH (01GS08100, 01GS08101, CA140594, P30 CA021765, P50 CA058187, P50 CA090578, P50 CA058184, P50 CA119997, P50 CA70907, R01 CA122794 , T32 CA9216, T32 GM07753, U24 CA126543, U24 CA126544, U24 CA126546, U24 CA126551, U24 CA126554, U24 CA126561, U24 CA126563, U24 CA143799, U24 CA143835, U24 CA143840, U24 CA143843, U24 CA143845, U24 CA143848, U24 CA143858, U24 CA143866, U24 CA143867, U24 CA143882, U24 CA143883, U24 CA144025, U54 HG003067, U54 HG003079, U54 HG003079, U54 HG003273).