lunes, 11 de marzo de 2013

(Casi) Todo está en el plegamiento de las proteínas - DiarioMedico.com

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aplicaciones en biología molecular

(Casi) Todo está en el plegamiento de las proteínas

El grupo de Alfonso Valencia, del CNIO, repasa en 'Nature Genetics Reviews' los métodos computacionales para analizar estructuras proteínicas.
José A. Plaza | japlaza@unidadeditorial.es   |  08/03/2013 12:11

Alfonso Valencia
Alfonso Valencia, a las puertas del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). (DM)

Los investigadores Alfonso Valencia, director del Programa de Biología Estructural y Biocomputación del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), David de Juan, miembro de su equipo, y Florencio Pazos, del Centro Nacional de Biotecnología (CNB), publicaron la semana pasada en Nature Reviews Genetics una revisión de los últimos métodos computacionales que, basados en los principios de la coevolución, están impulsando el análisis y predicción de la estructura, función e interacciones entre proteínas.

Los métodos utilizados son muchos, y uno de los objetivos de esta revisión, según ha explicado a DM Valencia, es tender hacia su integración. Unificándolos "se entenderían mejor los principios básicos de cada método y podrían homogeneizarse para obtener un mayor rango de aplicación".


"Desastre celular"
El trabajo repasa métodos computacionales con un amplio rango de aplicaciones en biología molecular, especialmente en la interacción de proteínas. Todos están basados en el concepto de coevolución, según el cual un sistema biológico no puede variar y evolucionar sin afectar a otros. Valencia explica que si los sistemas no estuvieran adaptados de este modo evolutivo "sería un desastre celular", y pone un ejemplo muy cercano a su día a día en el laboratorio: "Si el oncogén RAS, en vez de señalar a su efector adecuado lo hiciera a otra proteína perteneciente a otra vía de señalización, sería desastroso".

La teoría puede parecer sencilla, aunque la práctica es harina de otro costal y, más allá del avance en investigación básica, aún está lejos (muy lejos si se pretende hablar de fármacos específicos). Las predicciones sobre estas interacciones entre proteínas permiten "entender la lógica de los sistemas y cómo dependen de estas interacciones específicas. Saber qué proteína va a interaccionar con otra nos da claves moleculares y nos abre la puerta a conocer más para lograr el objetivo final: que un fármaco no anule una proteína por completo, sino sólo una de sus funciones". De nuevo, Valencia se vale de otro ejemplo: "Solemos anular la proteína cinasa, pero no debemos alterar todas sus funciones moleculares: aún no estamos en condiciones de hallar esa especificidad de un modo sistemático".


No vale para todo
La revisión de los autores españoles reúne todos los métodos utilizados en investigación básica de biología molecular para hacer este tipo de predicciones. El investigador pide tomarlas con mucho cuidado: "Al aplicar los métodos hay que tener en cuenta los detalles de cada sistema molecular en concreto: no hay una vía para predecir todas las interacciones en una célula".

La revisión viene muy al caso porque ha habido "importantes novedades" en este campo de estudio. El grupo de Valencia publicó los primeros papers al respecto hace más de 20 años, y ha marcado tendencia: "Tuvimos la suerte de publicar el primer estudio en un área varias veces, creando subcampos de investigación y convirtiéndonos en uno de los grupos más reconocidos". No lo dice él, sino la comunidad científica y, entre otras cosas, las veces que se citan los trabajos de su grupo en el ámbito internacional.


Un ejemplo: las GTPasas
Uno de los trabajos más recientes publicados por Valencia se basa en un mecanismo estadístico que analiza las interacciones de la familia de proteínas GTPasas, a la que pertenece el oncogén RAS. Se trata de proteínas que hacen funciones muy diferentes, pero el sistema "permite analizar cientos y miles de secuencias en genomas humanos y comprender qué hace una proteína de la familia RAS con respecto a otras de familias similares". Entender cómo interacciona RAS con sus efectores, de forma distinta a las de otras subfamilias, permite una suerte de estratificación de movimientos celulares.


Un reto con mayúsculas
Valencia no duda de que "el paradigma total de la biología computacional es predecir la estructura de proteínas a partir de su secuencia". Eso pretende su trabajo, pero no es fácil predecir estructuras según el plegamiento de las proteínas; no en vano es "uno de los grandes retos de la biología molecular".

Uno de los primeros estudios del grupo de Valencia, allá por los años 80, generó una corriente de publicaciones entre el siglo XX y el XXI "que están aportando mucha luz en plegamiento de proteínas".

Desentrañar uno de los problemas científicos fundamentales es, aunque se trate de investigación muy básica, un paso que no puede dejar de darse si en un futuro se quiere hablar de fármacos más específicos.
(Nature Reviews Genetics 2013; DOI: 10.1038/nrg 3414).

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