La inducción de ZEB1 por Wnt regula la invasividad tumoral

La vía Wnt canónica induce la expresión de la proteína ZEB1 en tumores colorrectales, según revela un estudio en PNAS; la inducción de ZEB1 es clave para que las células tumorales progresen en el estroma circundante al tumor y finalmente, metastaticen.

Redacción | 09/11/2011 00:00

En las imágenes, se muestran dos adenomas de pacientes con poliposis adenomatosa familiar donde se puede apreciar la coexpresión en el núcleo de las células tumorales (en amarillo) de ZEB1 (marcado en verde) con la 8-catenina traslocada al núcleo (en rojo). (DM)

La llamada vía de señalización 8-catenina/TCF4 (vía Wnt canónica) es uno de los principales mecanismos de regulación génica durante el desarrollo embrionario y la diferenciación celular. La activación aberrante de esta vía se ha implicado en la génesis de diversos tumores humanos, especialmente carcinomas colorrectales (CCR). El 85 por ciento de los CCR esporádicos tienen mutaciones del gen APC en la vía Wnt, al igual que algunos síndromes hereditarios con alta predisposición a CCR como la poliposis adenomatosa familiar (PAF).

El estudio también ha identificado determinados genes regulados por ZEB1 que a su vez se encuentran implicados en la invasividad tumoral

Por otra parte, se sabe que la proteína ZEB1 puede inducir una transición epitelio-mesénquima (EMT en inglés), por la que las células tumorales epiteliales adquieren un fenotipo mesenquimal más móvil, que facilita su invasividad hacia tejidos vecinos. Por ello, la expresión de ZEB1 se asocia a mayor capacidad invasiva y metastásica, y a un peor pronóstico en carcinomas humanos de múltiples orígenes. Asimismo, su expresión por una célula tumoral determina mayor resistencia al tratamiento quimioterápico.

Un estudio que se publica en PNAS, liderado por el Grupo de Regulación Transcripcional de la Expresión Génica del Idibaps, también grupo de Icrea, y asociado al Centro del Cáncer JG Brown de Estados Unidos, y con la colaboración de los servicios de Gastroenterología y Anatomía Patológica del Hospital Clínico de Barcelona, ha conectado la vía 8-catenina/TCF4 con ZEB1. Estos investigadores llevan mas de quince años trabajando en las proteínas ZEB.

Una posible implicación es que el examen anatomopatológico de la expresión de ZEB1 en CCR podría informar sobre la capacidad invasiva del tumor

Según explican los autores, cuya primera firmante es Ester Sánchez-Tilló, "hemos demostrado que 8-catenina/TCF4 induce la expresión de ZEB1 en adenomas y CCR con mutaciones de la proteína APC donde la 8-catenina se trasloca al núcleo de la célula tumoral. La activación de la vía Wnt en las células tumorales del frente invasivo de la inmensa mayoría de CCR esporádicos, y en los adenomas y CCR de pacientes con PAF induce la expresión de ZEB1. Sin embargo, las células tumorales del frente invasivo de CCR de pacientes con síndromes hereditarios donde la vía Wnt no está activada -como el síndrome de Lynch- no expresan ZEB1. La vía Wnt activa la expresión de diversos genes implicados en la invasividad tumoral.

La activación de ZEB1 en estos tumores con la vía Wnt activada también induce la expresión de genes proinvasivos como las proteínas MT1-MMP y LAMC2, asociadas también a mayor invasividad en CCR. De esta forma, la expresión de ZEB1 permitiría a las células tumorales progresar en el estroma circundante al tumor y posteriormente, alcanzar la circulación para metastatizar".

Investigación básica
"Este trabajo ha desvelado una de las vías que regulan la expresión de ZEB1 en la progresión de un carcinoma; y por otra parte, ha identificado dos genes que median la capacidad de ZEB1 para promover una mayor invasividad tumoral".Aunque es fundamentalmente un estudio básico, podría tener implicaciones traslacionales. "Por ejemplo, dado que la expresión de ZEB1 se asocia con un fenotipo invasivo y con mayor resistencia a quimioterapia, creemos que la incorporación del examen de la expresión de dicha proteína en el diagnostico patológico de CCR y otros tumores podría aportar al clínico información valiosa sobre la capacidad invasiva del tumor y su potencial respuesta al tratamiento. Asimismo, al conectar ZEB1 con la vía 8-catenina/TCF4, nuestro estudio sitúa a ZEB1 como una importante diana terapéutica".

La investigación ha contado con la financiación de la Fundación Olga Torres, la Asociación Española contra el Cáncer y el Ministerio de Ciencia e Innovación.
(PNAS; doi: 10.1073/ pnas.1108977108).

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