Modular el equilibrio proteico, terapia en algunas neoplasias

"La modulación de la destrucción de determinadas proteínas puede considerarse como una estrategia terapéutica válida para el tratamiento de neoplasias humanas", según ha afirmado Rosa Farràs, del Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF), de Valencia.

Enrique Mezquita. Valencia | 04/11/2011 00:00

La proteólisis intracelular regula los niveles de las proteínas para mantener la homeostasis y fisiología celulares y, por lo tanto, tiene un papel fundamental en la coordinación de una gran diversidad de procesos vitales.

Las actividades proteolíticas más importantes en la célula eucariota son llevadas a cabo por dos sistemas principales: las vías autofágicas lisosomales y las vías dependientes de los proteasomas. Todas ellas, junto con la modificación por ubicuitinación de sustratos proteicos, orquestan la respuesta celular a múltiples estímulos fisiológicos y patológicos. La compleja maquinaria de enzimas y cofactores que componen estas vías proteolíticas permite la integración de señales para que la célula decida cuándo, cómo y dónde degradar proteínas clave y responder a diversos estímulos fisiológicos y patológicos.

El sistema ubicuitina-proteasoma juega un papel crítico en la regulación de la proliferación celular, la diferenciación y la apoptosis

En este contexto, según ha explicado a DM Rosa Farràs, investigadora I3SNS del Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF), de Valencia, y miembro del comité organizador y científico del workshop sobre proteólisis intracelular y cáncer de la Organización Europea de Biología Molecular (EMBO), celebrado en Valencia, "la ruptura de este delicado equilibrio genera alteraciones en el metabolismo de las proteínas y ha sido asociada con el envejecimiento y con un gran número de patologías, incluyendo el cáncer, donde parece cada vez más claro que la modulación de la destrucción de determinadas proteínas puede considerarse como una estrategia terapéutica válida para el tratamiento de neoplasias humanas".

Según Farràs, coordinadora de la red internacional de proteólisis intracelular Inproteolys, "en los últimos años se ha demostrado que el sistema ubicuitina-proteasoma (UPS) ejerce un papel crítico en la regulación de la proliferación celular, diferenciación y apoptosis. Debido a esto, la pérdida de control de este sistema contribuye al desarrollo tumoral y metástasis". El UPS funciona de forma dependiente de la ubicuitinación, es decir, de la unión de múltiples copias de la molécula ubicuitina llevada a cabo por enzimas ubicuitinantes, una vez que las moléculas marcadas por ubicuitinación son degradadas por el proteasoma, a menos que las enzimas desubicuitinantes actúen en forma reversa y modulen la proteólisis de los sustratos.

"En este sistema altamente dinámico intervienen también proteínas de tipo ubicuitina que juegan a favor o en contra de la destrucción de proteínas a través de procesos que no han sido completamente caracterizados y de los cuales se ha hablado mucho en la reunión. En cualquier caso, la proteólisis descontrolada de factores celulares vitales como los reguladores de ciclo celular contribuye a la formación de tumores y se ha observado que ocurre en diferentes tipos de cáncer", ha comentado.

Proto-oncoproteínasDe hecho, la pérdida de control del sistema UPS puede conducir a la estabilidad exacerbada de reguladores positivos, también conocidos como proto-oncoproteínas, como las ciclinas, beta-catenina y c-Myc, entre otros. Por otro lado, algunas enzimas de ubicuitinación pueden ser oncogénicas si su función específica es degradar de manera acelerada supresores tumorales (como p53, pRB, p27).

DOS ESTRATEGIAS

Actualmente, hay dos estrategias emergentes que abordan el control de la ubicuitinación y degradación por el proteasoma. La primera consiste en manipular los procesos celulares de una manera general con la inhibición de la actividad proteolítica del proteasoma, mientras que la segunda pretende regular las interacciones específicas entre las ligasas E3 y sus sustratos para modular la degradación de oncoproteínas o la estabilización de supresores tumorales. Debido al papel pleiotrópico del proteasoma en la maquinaria celular, no era evidente que un inhibidor de su función tuviera un papel específico en células cancerígenas. Sin embargo, según ha apuntado Farràs, "la primera molécula sintetizada para inhibir selectivamente la degradación de proteínas, aprobada recientemente por la FDA americana para el tratamiento del mieloma múltiple, ha resultado ser un inhibidor del proteasoma conocido como bortezomib (Velcade). Se trata de un pequeño péptido que inhibe el sitio activo de una de las subunidades del proteasoma y frena la degradación proteica dependiente de proteasoma". Otras dianas con interés terapéutico en cáncer incluyen diversos componentes moleculares de las vías autofágicas y de otras vías proteolíticas, cuya activación o inhibición pueden ser determinantes en su tratamiento.

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