El gen 'NDUFA4L2' regula los niveles mitocondriales de ROS

En condiciones de hipoxia se pone en marcha un mecanismo para que las células se defiendan de esa situación y puedan sobrevivir. Un grupo del Hospital de La Princesa, de Madrid, ha observado que el gen NDUFA4L2, dependiente de HIF, es necesario para la respuesta adaptativa.

Clara Simón Vázquez | 14/12/2011 00:00

Eduardo Balsa, Antonio Martínez, Manuel Ortiz de Landázuri, Julián Aragonés y Susana Cadena. (José Luis Pindado)

En condiciones de hipoxia, el gen NDUFA4L2 se activa y desempeña un papel importante en la respuesta adaptativa de la mitocondria. Dicho gen depende directamente de HIF (hypoxia inducible factor), un gen maestro que media en los mecanismos de dicha respuesta. "Hemos descubierto la función de este gen, desconocida hasta ahora", ha explicado a Diario Médico Manuel Ortiz de Landázuri, jefe del Servicio de Inmunología del Hospital de La Princesa, cuyo laboratorio trabaja en el Instituto de Investigación de este centro situado en el Hospital Santa Cristina, de Madrid. Los resultados del trabajo, que ha contado con la ayuda de la Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (Recava), se publican en el último número de Cell Metabolism.

Para llegar a esta conclusión, el grupo de Ortiz de Landázuri llevó a cabo junto a Julián Aragonés, del grupo de investigacion del Santa Cristina, unos arrays de células en normoxia y en hipoxia y observaron que el gen se inducía en condiciones de hipoxia in vitro. A continuación verificaron los resultados in vivo en modelo murino. "Vimos que era un gen totalmente dependiente para su función de HIF".

Una vez descrito el gen, analizaron sus funciones. En la mitocondria aumentan los niveles de ROS y este gen está regulando esos niveles, porque cuando falta los niveles son mucho más altos. "Hemos generado un ratón knockout para este gen y hemos visto que cuando falta el gen las crías sí llegan a término, pero mueren perinatalmente, lo que nos hace sospechar que el gen es importante para el desarrollo de estos ratones".

Susana Cadenas, del Departamento de Bioquímica de la Universidad Autónoma de Madrid, ha comentado que la mayor parte del oxígeno que consume la célula lo hace en la mitocondria. Así, "mediante espirometría de alta resolución hemos visto que en hipoxia el consumo de oxígeno baja y la mitocondria consume menos oxígeno, y NDUFA4L2 es fundamental en esa adaptación necesaria e imprescindible para que las células sobrevivan".

Todo este proceso ayuda a que las células sean capaces de sobrevivir a esas condiciones y a que se protejan frente a la producción de radicales libres, que a altas concentraciones dañan otras moléculas celulares. Así, "gracias a esta proteína la mitocondria disminuye su consumo de oxígeno y ayuda a la célula a adaptarse".

Degradación
Ortiz de Landázuri ha recordado que en condiciones de normoxia HIF no está presente; se produce, pero se degrada. "Existe el mensajero, pero tal y como se produce, desaparece. En cuanto se ponen las células en hipoxia, el mensajero se acumula, por lo que los genes dependientes de él inducen la respuesta adaptativa".

El siguiente paso que tienen previsto los autores del estudio, en el que también ha participado José Antonio Enriquez, del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, de Madrid, es analizar por qué mueren las crías recién nacidas que carecen del gen NDUFA4L2, ya que ofrecerá datos relevantes sobre el proceso que subyace en la respuesta adaptativa. También quieren estudiar a nivel clínico las condiciones en las que se produce el gen, sobre todo en los diferentes tipos de isquemia y qué papel puede tener en situaciones en hipoxia.
(Cell Metabolism 2011; 17: 768-779).

HIF, el superhéroe

Induction of the Mitochondrial NDUFA4L2 Protein by HIF-1a Decreases Oxygen Consumption by Inhibiting Complex I Activity, de Daniel Tello, Eduardo Balsa, Bárbara Acosta, Esther Fuertes, Ainara Elorza, Ángel Ordóñez, María Corral, Inés Soro, Elia López, Ester Perales, Antonio Martínez, José Antonio Enríquez, Julián Aragonés, Susana Cadenas y Manuel Ortiz de Landázuri, ocupa la portada de Cell Metabolism. Ignacio Aragonés ha dado vida al superhéroe HIF, que sostiene una gran maguera (el NDUFA4L2) que se encarga de apagar las mitocondrias en hipoxia. El primer superhéroe que presentó lo rechazó la revista porque se parecía a Superman; el siguiente por su semejanza con Batman, y el tercero por resultar algo amenazante.

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