La disponibilidad de hierro controla la síntesis del ADN

Una de las principales razones de la importancia del hierro es la participación activa en la síntesis del ADN. Un estudio del CSIC, en colaboración con las universidades de Valencia y Colorado, ha revelado que la disponibilidad de hierro controla la síntesis de constituyentes del ADN.

Enrique Mezquita. Valencia. | 27/12/2011 00:00

Sergi Puig, científico titular del Consejo Superior de Investigaciones Científicas. (Enrique Mezquita)

El hierro es un ingrediente indispensable en la dieta de todos los seres vivos y, de hecho, la anemia por deficiencia de hierro es el defecto nutricional más extendido en el mundo, afectando principalmente a mujeres y niños.

Una de las razones principales de su importancia es su participación activa en la síntesis del ADN, en concreto, en una enzima esencial conocida como ribonucleótido reductasa (RNR, según sus siglas en inglés) que necesita hierro para llevar a cabo su función: la síntesis de desoxirribonucleótido trifosfato (dNTP) que forma el ADN.

Dada la observación de que la actividad de esta enzima se incrementa de forma considerable en ciertos tipos de cáncer, se están desarrollando cada vez más estrategias para su utilización como diana terapéutica. No obstante, a pesar de su relevancia, los mecanismos que regulan la actividad de esta enzima en función de la disponibilidad de hierro eran aún unos grandes desconocidos.

El objetivo es inhibir la enzima RNR en pacientes con ciertos cánceres y descifrar el papel de los niveles de hierro en la progresión de la enfermedad

En este escenario, un estudio realizado por investigadores del Instituto de Agroquímica y Tecnología de Alimentos (IATA), de Valencia -adscrito al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)-, en colaboración con científicos de las universidades de Valencia y Colorado, en Estados Unidos, ha revelado que la disponibilidad de hierro controla la síntesis de los constituyentes del ADN.

El artículo, que se publica en el último número de Molecular Cell, descifra los mecanismos moleculares que controlan la actividad de la enzima RNR en respuesta a la deficiencia de hierro en la levadura Saccharomyces cerevisiae -organismo eucariota modelo por excelencia y herramienta biotecnológica destacada en alimentación-, mostrando cómo el proceso de síntesis del ADN es prioritario en estas condiciones.

Los investigadores han realizado experimentos de localización subcelular de las proteínas que componen el complejo RNR en levadura

En concreto, el grupo de investigación dirigido por Sergi Puig, científico titular del CSIC, ha descubierto que una proteína denominada Cth2 permite que las células de levadura optimicen la utilización del hierro cuando éste es escaso, favoreciendo su utilización en procesos clave para la célula -como la síntesis del ADN a través de la activación de la enzima RNR- y reduciendo otros procesos menos importantes que consumen elevadas cantidades del nutriente.

Desaparición de Wtm1
"En condiciones normales, las células de levadura reprimen la actividad de la enzima RNR con el propósito de evitar un exceso de dNTP que provoque mutaciones en el ADN. Uno de los mecanismos de represión de esta actividad consiste en la diferente localización subcelular de los componentes de este complejo enzimático. Mientras que las dos subunidades grandes catalíticas se localizan en el citoplasma de la célula, otras dos subunidades pequeñas, que contienen el cofactor de hierro, se encuentran ancladas al núcleo de la célula como consecuencia de su unión a la proteína nuclear Wtm1", ha explicado Puig.

Una proteína denominada Cth2 permite que las células de levadura optimicen la utilización del hierro en los casos en que éste es escaso

Gracias a las investigaciones realizadas, Puig y su equipo han podido demostrar que, en respuesta a la deficiencia de hierro, la proteína de levadura Cth2 provoca la desaparición de Wtm1. "De esta forma, las subunidades pequeñas de RNR pueden salir al citoplasma, donde se encuentran con las subunidades catalíticas y permiten la activación de la enzima RNR y, por tanto, la síntesis de dNTP", ha apuntado Puig.

Para llegar a esta conclusión los investigadores han realizado experimentos de localización subcelular de las proteínas que componen el complejo RNR en levadura y han determinado los niveles de Wtm1 y de los dNTP intracelulares en múltiples condiciones de crecimiento y cepas de levadura.Este descubrimiento abre importantes expectativas. "Dado que tanto el complejo RNR como la proteína Cth2 se encuentran conservados en humanos, sería interesante estudiar si este mecanismo u otro similar regulan la actividad de la enzima RNR en condiciones de deficiencia de hierro".

Inhibir la enzima RNR
En opinión de Puig, esos estudios podrían ayudar al desarrollo de nuevas estrategias que inhiban la enzima RNR en pacientes con ciertos tipos de cáncer, así como a descifrar el papel que puedan tener los niveles de hierro en la progresión de la enfermedad.
(Molecular Cell; 2011; DOI: 10.1016/j.molcel.2011. 09.021).

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