La inhibición de FAK evita la aparición de fibrosis pulmonar

Un estudio llevado a cabo por científicos del CBM (Madrid) aporta evidencias para considerar a la proteína FAK como un factor clave en la patogenia de enfermedades fibróticas, como la fibrosis pulmonar idiopática, y, por tanto, abre una nueva vía en el desarrollo de tratamientos.

Redacción | 22/12/2011 00:00

Fernando Rodríguez Pascual, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (Madrid). (Mauricio Skrycky)

La fibrosis pulmonar se caracteriza, desde un punto de vista histopatológico, por una alteración grave de la estructura alveolar de los pulmones, que progresivamente se sustituye por tejido de cicatrización (focos fibróticos), con la consiguiente pérdida de la capacidad de intercambio de gases. Puede asociarse a situaciones como la exposición a ciertos gases, humo o polvo, a infecciones por microorganismos y también se relaciona con enfermedades del tejido conectivo como la esclerodermia o el lupus eritematoso. Sin embargo, en la mayoría de los casos no se establece una causa conocida. En esta fibrosis pulmonar idiopática, la incidencia está aumentando en los últimos años y su pronóstico es muy desfavorable por la falta de terapias específicas.

La cinasa de adhesión focal es un factor clave en la señalización por procesos de adhesión celular que se ha asociado a patologías fibróticas

A pesar de los numerosos estudios realizados, la patogenia de la enfermedad no se conoce todavía, si bien se ha propuesto que es la consecuencia de un daño crónico a las células epiteliales alveolares que promueve su transformación fenotípica en fibroblastos activados o miofibroblastos, células mesenquimales con una capacidad incrementada de producir y acumular en el tejido pulmonar proteínas de matriz extracelular, principalmente colágeno. Por tanto, la identificación de dianas terapéuticas en el complejo proceso de diferenciación de los miofibroblastos presenta un enorme interés clínico y farmacológico.

Junto con una elevada producción de proteínas de matriz extracelular, los miofibroblastos se caracterizan por una capacidad incrementada de adhesión a determinados componentes de dicha matriz, interacción que induce en estas células la activación de programas de señalización específicos que contribuyen a la adquisición del fenotipo patológico. La cinasa de adhesión focal (FAK, del inglés focal adhesión kinase), un factor clave en la señalización mediada por procesos de adhesión celular, se ha relacionado con el desarrollo de ciertas patologías fibróticas. Sin embargo, todavía no se conoce con detalle la contribución de FAK en el proceso de fibrogénesis, así como los mecanismos implicados.
Trabajo multicéntrico
Un grupo de investigadores, coordinado por Fernando Rodríguez, del Centro de Biología Molecular (CBM) Severo Ochoa, del CSIC y la Universidad Autónoma, en Madrid, acaba de publicar un trabajo en la edición digital de Arthritis and Rheumatism, realizado en colaboración con otros investigadores de Estados Unidos, Canadá y Reino Unido, que describe la existencia de una activación de FAK en los focos fibróticos de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática, en comparación con biopsias pulmonares de donantes sanos.

La proteína puede considerarse también un marcador específico en el desarrollo de la fibrosis pulmonar, a partir de los datos de este estudio

"Por consiguiente, FAK se puede considerar un marcador específico del desarrollo de fibrosis pulmonar. Nuestro trabajo también muestra que en modelos de fibrosis pulmonar en ratón, la inhibición específica de FAK con un fármaco de la compañía Pfizer, inicialmente desarrollado para el tratamiento de ciertos tumores, previene del desarrollo de la patología pulmonar. Finalmente, en estudios realizados a nivel molecular con fibroblastos procedentes de embriones de ratones deficientes en FAK, hemos observado que esta cinasa es un componente esencial en el proceso de diferenciación fenotípica a miofibroblastos, el tipo celular responsable de la producción incrementada de proteínas de matriz extracelular, y eventualmente del proceso de fibrosis", expone Rodríguez. Son también autores del trabajo Santiago Lamas, David Lagares y Oscar Busnadiego, del CBM; Rosa Ana García-Fernández, de la Universidad Complutense, y Patricia Carreira, reumatóloga del Hospital 12 de Octubre (Madrid).
(Arthrithis and Rheum DOI: 10.1002/art.33482).

Modelos murinos

Las micrografías muestran cortes histológicos teñidos con hematoxilina/eosina para visualizar la estructura alveolar del pulmón de ratones control (no tratados, panel izquierdo), con fibrosis pulmonar (panel central), y con fibrosis pulmonar tratados con el compuesto PF-562,271, inhibidor específico de FAK, de Pfizer (en el panel derecho). En comparación con el control, en el pulmón fibrótico destacan extensas áreas de fibrosis, con acumulación de matriz extracelular y pérdida de la arquitectura alveolar. El tratamiento con el inhibidor específico de FAK previene del desarrollo de fibrosis pulmonar.

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