Mutaciones en NFU1 causan encefalopatía mitocondrial

Un equipo del Hospital Clínico-Idibaps de Barcelona publica un trabajo en el último número del American Journal of Human Genetics en el que se describe que las mutaciones en el gen NFU1 causan encefalopatía mitocondrial, una enfermedad infantil fatal.

Javier Granda. Barcelona | 22/12/2011 00:00

Antonia Ribes, jefe de Errores Congénitos del Metabolismo del Hospital Clínico de Barcelona. (Rafa M. Marín)

Un equipo del Hospital Clínico de Barcelona ha identificado el gen NFU1 y ha mostrado que sus mutaciones son patogénicas, responsables de una enfermedad infantil fatal que cursa con encefalopatía e hipertensión pulmonar, con exitus antes de los quince meses de vida. La proteína producida por el gen regula la transferencia de sulfuros de hierro, un cofactor esencial para la vida por su capacidad de transmitir electrones.

La mayoría de los pacientes estudiados presentan deficiencias en la lipoilación de las proteínas. Son deficientes en ácido lipoico

Según Antonia Ribes, jefe de Sección de Errores Congénitos del Metabolismo y jefe de grupo de Enfermedades Metabólicas Hereditarias del Idibaps-Hospital Clínico de Barcelona, "creemos que esta proteína es necesaria para la biosíntesis de ácido lipoico, ausente en estos pacientes. El ácido lipoico se encuentra unido a subunidades de complejos multienzimáticos y es esencial para su buen funcionamiento.
Utilizando un anticuerpo contra dicho ácido, se ha comprobado que en tejido muscular de los pacientes estos complejos multienzimáticos son deficientes en ácido lipoico. Es decir, que tienen un defecto en la lipoilación de las proteínas".

Este hecho explicaría, a su juicio, que los pacientes tuvieran hiperglicinemia "ya que una de las proteínas implicadas en el catabolismo de la glicina necesita ácido lipoico". El mismo razonamiento es válido para explicar la acidemia láctica que sufren los pacientes, ya que una de las proteínas del complejo piruvato deshidrogenasa también precisa de ácido lipoico.

El descubrimiento abre una vía de investigación muy importante porque en la síntesis del ácido lipolico intervienen otras muchas proteínas y genes

Para la profesional se trata de un hallazgo importante porque "es la primera vez que se encuentra un gen o una proteína asociada a la deficiencia en la biosíntesis del ácido lipoico en humanos. Además, abre una vía importante, ya que en la síntesis del ácido lipoico intervienen muchas otras proteínas y genes, por lo que podría integrarse en los laboratorios como forma diagnóstica a través del estudio de la lipoilación de las proteínas. De hecho, ya se ha encontrado que otro gen, BOLA 3, también está relacionado".

La metodología del trabajo se ha basado en la búsqueda del gen por mapeo por homocigosidad mediante chips de ADN. Como ha descrito Ribes, "al ser un centro de diagnóstico, recibimos muestras de diferentes hospitales y, en el caso de los pacientes con este tipo de encefalopatía, nunca habíamos llegado a un diagnóstico definitivo, hasta que utilizamos esta metodología. Para encontrar el gen se utilizaron muestras de dos pacientes candidatos y, en estos momentos, hay más de 20 diagnósticos positivos".

El equipo del Clínico optó por los chips de ADN frente a la secuenciación masiva por la gran homogeneidad clínica, bioquímica y geográfica de los pacientes. "Cinco de ellos eran de origen vasco y pensamos que habría algún elemento común debido al origen endogámico de esta población: encontramos una zona de homocigosidad en la que había 22 genes candidatos y elegimos los que más se acercaban al fenotipo bioquímico de los pacientes. Finalmente, empezamos por dos genes mitocondriales y encontramos mutación en NFU1".

La proteína producida por el gen regula la transferencia de sulfuros de hierro, un factor esencial por su capacidad de transmitir electrones

Colaboraciones
El trabajo se ha realizado en colaboración con las universidades de Jerusalén y Marburgo, en Alemania. En Israel se procesaron las muestras con los chips de ADN y los resultados fueron interpretados en Barcelona. Los estudios de expresión se realizaron en colaboración con investigadores en sulfuro de hierro de Marburgo, consiguiendo reproducir el fenotipo bioquímico encontrado en los pacientes. Además, han colaborado los hospitales españoles Valle de Hebrón y San Juan de Dios, en Barcelona; Cruces, en Bilbao; Aránzazu, de San Sebastián; Niño Jesús, de Madrid; Infanta Cristina, de Badajoz, y la Universidad Autónoma de Madrid.

"Muchas veces se busca el gen desde la clínica. Nosotros contábamos con la ventaja de que, aparte de una clínica común, teníamos un fenotipo bioquímico también común, con aumento de ácido láctico, hiperglicinemia, con piruvato deshidrogenasa baja y con deficiencias de la cadena respiratoria mitocondrial en todos ellos, por lo que sabíamos que se trataba de la misma enfermedad".

MAYOR ARSENAL GENÉTICO

El futuro de la investigación en este campo depende de encontrar nuevos pacientes y nuevos genes. "De hecho, hemos hallado un paciente con lipoilación deficiente y con el gen NFU1 intacto, lo que nos indica que debemos buscar otros genes en esta vía metabólica. Por otro lado, al disponer de la proteína aislada, estudiaremos los mecanismos en profundidad y buscaremos posibles interacciones con otras proteínas", ha detallado Antonia Ribes.

Mutaciones en NFU1 causan encefalopatía mitocondrial - DiarioMedico.com