Gracias a nuevos métodos experimentales
Nuevo paradigma para el hallazgo de fármacos
Cada vez es más difícil descubrir nuevos fármacos y cada vez cuestan más dinero, pero nuevos métodos experimentales sobre el movimiento de proteínas están propiciando un cambio de paradigma en el modo de afrontar este reto. El Instituto para la Investigación en Biomedicina de Barcelona (IRB) puso en marcha hace cuatro años un programa con el Barcelona Supercomputing Center (BSC) que podría contribuir a acelerar y abaratar la investigación farmacéutica. En diez años sus técnicas podrían ser de uso común en la industria del ramo.
Javier Granda Revilla. Barcelona | 12/12/2011 00:00
De izda. a dcha., Modesto Orozco, Víctor Guallar, Juan Fernández Recio y Xavier Salvatella. (Rafa M. Marín)
- El papel que juega la biosimulación en este nuevo paradigma es clave y todos los laboratorios farmacéuticos están trabajando ya en ello
En concreto, el grupo de Orozco en el IRB se ha volcado en la simulación y bioinformática, trabajando con biología computacional para la realización de análisis de secuencias y estructuras como simulación molecular. El papel que juega la biosimulación en este nuevo paradigma es clave. "De hecho, ahora mismo, hay muy pocos fármacos que pasen a fases avanzadas de investigación que no hayan estado sometidos a la simulación. Todos los laboratorios farmacéuticos tienen equipos de modelización molecular que trabajan con herramientas de simulación", ha recordado.
Tres 'problemas'
Estas herramientas cuentan con mejoras continuas, pero Orozco advierte que hay tres retos en este campo: el primero de ellos es que no se comprende del todo los mecanismos que hacen que un fármaco sea activo. "El mecanismo en el que nos estamos moviendo es el de diseñar un fármaco que sea extremadamente específico para una determinada proteína. Y a veces nos olvidamos que muchos fármacos llevan mucho tiempo en el mercado porque son muy efectivos. Y lo son porque son capaces de interaccionar con muchas dianas a la vez. La biología de sistemas y la medicina de redes ayudará a entender cuáles son las verdaderas dianas", ha pronosticado.
El segundo problema está causado por la pobreza de los modelos. Como ha detallado, "cuando se trabaja en el diseño de nuevos fármacos, primero se hacen una serie de modelos computacionales, posteriormente se realizan experimentos in vitro, que posteriormente se prueban en animales. Pero son modelos de enfermedad en animales y lo que pasa muy a menudo es que fármacos que son muy eficientes en un ratón, presentan muchos problemas al pasarlos a humano, ya que se metabolizan de otra manera. Aunque parezca que no, la biología computacional puede ayudar a determinar las diferencias desde el punto de vista de genómica y afinar en los modelos animales para que los fármacos sean más adecuados al modelo humano".
Por último, el tercer problema, en su opinión, es el de las dianas difíciles. "Supongamos que queremos inhibir una proteína: una considerada fácil es aquélla que es muy rígida, siempre de la misma manera, pero el problema es que este tipo de dianas se han agotado. Las dianas difíciles son aquellas proteínas que se mueven, con una estructura de centros de unión que cambia. En este campo la simulación resulta muy útil, porque en lugar de una estructura generamos un muestreo de 10.000 estructuras posibles de la proteína a partir de un modelo experimental. Y es más fácil que uno de esos 10.000 sea el correcto y, por lo tanto, puedan recuperarse más ligandos potencialmente útiles y, a la vez, predecirse cuándo se va a producir una reacción cruzada. Así mejoramos la capacidad de detectar nuevos ligandos específicos e inespecíficos, según nos interese", ha resumido.
Xavier Salvatella, investigador principal del grupo de investigación del Laboratorio de Biofísica Molecular del IRB, ha subrayado la importancia de la observación de las proteínas en movimiento: "Recientemente se ha descubierto que cuando una proteína se une a otras proteínas -y quizá también a moléculas pequeñas- lo más habitual es que el reconocimiento molecular implique un cambio de estructura en la proteína. Este fenómeno se ha tratado de explicar en los últimos 20 años mediante una interpretación convencional que asumía que la proteína es estática antes de unirse y que cuando se acerca una molécula se adapta a la nueva situación. Es el denominado ajuste inducido (induced fit). Ahora sabemos que en un número cada vez mayor de proteínas esto no es lo que sucede: en realidad, la proteína es dinámica y se mueve constantemente. Y, cuando se une a otras -y quizá también a moléculas pequeñas como fármacos- no se adapta a la estructura de la molécula pequeña, sino que ésta, de todas las conformaciones que puede adoptar la proteína, selecciona aquélla con la que tiene mayor afinidad".
Este hallazgo implica la posibilidad de disponer del conjunto de estructuras posibles que puede adoptar la proteína.
Para Salvatella, es indudable que en el contexto actual de crisis económica la investigación en este ámbito puede contribuir al impulso de la sociedad del conocimiento. "La componente dinámica contribuye a la mejora de la calidad del diseño computacional de fármacos, lo que permite reducir el número de medicamentos, lo que a su vez reduce muchísimo el coste y el tiempo de llevar un fármaco al mercado", ha recalcado.
Cada vez mas difícil
En la actualidad, cada vez es más difícil descubrir nuevos fármacos y cada vez cuestan más dinero, y los motivos no son la falta de eficiencia de las disciplinas implicadas. Las causas, como ha recordado Salvatella, son que las condiciones de los reguladores son cada vez más duras "y es cada vez más difícil cumplir todas las condiciones, como que el fármaco mejore sustancialmente a todos los disponibles en el mercado (...).
Por tanto, todas las metodologías que permitan reducir el número de experimentos o acortar los plazos redundan en muchísimos ahorros en coste".
Según Orozco, estas técnicas tienen todavía un largo recorrido por desarrollar, ya que el nuevo paradigma es el de la integración, como el ya citado programa conjunto iniciado hace cuatro años entre el IRB y el BSC, por el que se comparten investigadores y recursos y se establecen proyectos en común con especialidades distintas.
Juan Fernández Recio, investigador del BSC y del programa IRB/BSC, trabaja en el estudio de la interacción de proteínas mediante docking, para predecir de este modo la orientación y acoplamiento entre dos proteínas, utilizando para ello las herramientas computacionales. "Se abre un campo enorme para entender cómo diferentes interacciones específicas pueden dar lugar a una patología", ha pronosticado.
Por otro lado, Salvatella reconoce que estos procesos dinámicos, ahora, son ejercicios académicos, pero, a su juicio, en 10 años tendrían que ser adoptados por la industria farmacéutica.
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