Se busca resolver el enigma de la caquexia en el cáncer
> Artículo en inglésSegún algunas estimaciones, casi un tercio de las muertes por cáncer pueden atribuirse a un síndrome de consunción conocido como caquexia, el cual puede ser devastador tanto para los pacientes como para sus familias. Caracterizada por una alarmante pérdida de masa muscular esquelética y a menudo acompañada de una pérdida considerable de peso, la caquexia es una forma de rebelión metabólica en la cual el organismo muy diligentemente descompone los músculos esqueléticos y el tejido adiposo, en el cual se almacena la grasa. Los pacientes que padecen caquexia a menudo son tan frágiles y se sienten tan débiles que caminar puede convertirse en una tarea hercúlea.
La caquexia se presenta en muchos tipos de cáncer, por lo general en estadios avanzados de la enfermedad. Es muy frecuente en un subconjunto de tumores malignos, principalmente en el cáncer de páncreas y cáncer gástrico, pero también en el cáncer de pulmón, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello y el cáncer colorrectal.
A pesar del impacto de la caquexia en la mortalidad y de que los indicios indiquen fuertemente que obstaculiza las respuestas a los tratamientos y la capacidad del paciente de tolerar el tratamiento, los investigadores que estudian la atrofia muscular progresiva afirman que este síndrome no ha recibido la atención debida. No existen terapias eficaces que prevengan o impidan su progresión. A menudo, una mejor nutrición no ayuda ni siquiera a los pacientes que pueden comer (la supresión del apetito o anorexia es un síntoma frecuente de caquexia).
Se nos presenta una enorme oportunidad terapéutica.
—Dr. Goldberg
—Dr. Goldberg
Sin embargo, en los últimos años, los investigadores han comenzado a entender mejor la biología que está a la base de la caquexia relacionada con el cáncer. Los resultados de varios estudios apuntan hacia la aplicación de métodos terapéuticos potencialmente fuertes. En este sentido ya se han realizado o se están realizando una serie de estudios clínicos de medicamentos en fase de investigación clínica y otros medicamentos aprobados para otros usos.
"Da gusto ver como convergen en primera plana diferentes esfuerzos de investigación y observar avances de los estudios clínicos en esta área", dijo el doctor Aminah Jatoi, oncólogo médico del Centro Oncológico Integral de la Clínica Mayo.
"Es importante que los oncólogos estén al tanto de estos estudios y brinden a sus pacientes la oportunidad de participar en los mismos", dijo el doctor Jatoi, quien es miembro de un grupo internacional de médicos e investigadores que a principio de año publicaron una declaración de consenso para definir con más precisión la caquexia relacionada con el cáncer. La publicación también incluyó un sistema preliminar de clasificación de la enfermedad, que en algunos aspectos es similar al sistema de estadificación utilizado en los tumores. (Véase la barra lateral a continuación).
La caquexia no se limita al cáncer. Se observa a menudo en las personas con sida y formas crónicas de enfermedad hepática e insuficiencia cardíaca, entre otras enfermedades, así como en personas que han sufrido quemaduras y traumas extensos, dijo el doctor Alfred Goldberg de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard, cuyas investigaciones sobre la atrofia muscular progresiva y degradación de las proteínas condujeron a la formulación del fármaco contra el cáncer bortezomib (Velcade). Con tantas aplicaciones clínicas posibles, afirmó el doctor Goldberg, "se nos presenta una enorme oportunidad terapéutica".
Por qué y cómo se presenta la caquexia
La declaración de consenso es un buen inicio, según otro coautor, el doctor Mellar Davis del Centro Oncológico Taussing de la Clínica Cleveland. Sin embargo, los investigadores deben urgar más profundamente en la manera como sobreviene la caquexia en pacientes con cáncer, añadió el doctor Davis, y el efecto que tienen en su evolución desde la nutrición y la actividad física hasta factores específicamente característicos de la enfermedad, tales como la reducción de los niveles de tetosterona causada por la terapia oncológica o los opioides administrados para tratar el dolor.
Claramente existen múltiples factores que inciden en la aparición y la evolución de la caquexia, explicó el doctor Goldberg. Él cree que, en su origen, la caquexia es "una respuesta del organismo que ha evolucionado para combatir el ayuno, la lesión o la enfermedad", dijo. Durante esta respuesta, el organismo trata de obtener energía adicional de la almacenada en los músculos, en forma de aminoácidos, para convertirla en glucosa y así mantener el cerebro en funcionamiento. El problema, añadió, "es que no podemos impedir esta respuesta al cáncer, aún cuando le demos al paciente los nutrientes esenciales".
Según muchos estudios, la inflamación parece ser "un tema unificador de la caquexia en muchas enfermedades, incluido el cáncer", afirmó la doctora Teresa Zimmers del Centro Oncológico Jefferson Kimmel en Filadelfia.
¿Qué es la caquexia por cáncer?
La declaración de consenso internacional sobre la definición y la clasificación de la caquexia por cáncer, publicada en mayo en la revista Lancet Oncology, estableció los siguientes criterios para diagnosticar la caquexia en pacientes con cáncer:
- Pérdida de peso de más de 5% en los últimos 6 meses, o
- Un IMC por debajo de 20 y cualquier grado de pérdida de peso por encima de 2%;
- Índice muscular esquelético en las extremidades indicativo de sarcopenia (otro síndrome de consunción) y pérdida de peso de más 2%.
- Precaquexia: pérdida de peso de menos de 5% con otros síntomas tales como disminución de la tolerancia a la glucosa o anorexia.
- Caquexia: pérdida de peso por encima de 5% con otros síntomas y trastornos que concuerdan con los criterios diagnósticos de la caquexia.
- Caquexia resistente a tratamientos: pacientes con caquexia que ya no responden al tratamiento contra el cáncer, tienen un bajo nivel funcional, y una expectativa de vida de menos de 3 meses.
Niveles altos de varias citocinas en particular han estado asociados íntimamente a la caquexia y la mortalidad en los pacientes con cáncer. Por ejemplo, en estudios con modelos en ratones, respaldados por el NCI, la doctora Zimmers ha mostrado que elevados niveles de la citocina IL-6 pueden provocar caquexia. Ella y otros han comenzado a dilucidar algunos de los mecanismos posibles por medio de los cuales la IL-6 puede hacer esto.
En busca de tratamientos
A pesar de que no se entienda en su totalidad la biología que subyace a la caquexia relacionada con el cáncer, existen unas cuantas terapias posibles que se están abriendo camino hacia estudios tempranos en seres humanos.
Seguramente se necesitará más de un fármaco para combatir exitosamente la caquexia, particularmente si se encuentra en estadio avanzado, dijo la doctora Dr. Barbara Spalholz, quien también pertenece a la División de Biología del Cáncer. "Es probable que tengamos que probar diferentes opciones, dependiendo del tipo de cáncer y de otros factores", dijo.
El agente que parece estar a la cabeza es el modulador del receptor androgénico selectivo GTx-024 (Ostarine), formulado por la compañía GTx Inc., cuya sede se encuentra en Memphis, Tennessee. En agosto, GTx lanzó dos estudios clínicos de fase III del agente en fase de investigación denominado POWER1 y POWER2, para la prevención o el tratamiento de la caquexia en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado.
Cada vez más, investigadores y compañías farmacéuticas y biotecnológicas han centrado su atención en agentes que actúan sobre varios miembros de una familia de reguladores del crecimiento que parecen ejercer una enorme influencia en el crecimiento muscular, en particular las proteínas activína y miostatína. La función primordial de la miostatina es servir de freno al crecimiento muscular. Cabras, ratones, perros y vacas con mutaciones en el gen que produce la miostatina son excesivamente musculosos. En un caso clínico publicado en 2004, se halló que un niño alemán que "lucía extraordinariamente musculoso al nacimiento, con músculos protuberantes en los muslos y los brazos", tenía una mutación genética en el gen de la miostatina.
Dos estudios de modelos en ratones publicados el año pasado, uno dirigido por la doctora Zimmers y el otro, por el doctor H. Q. Han en la compañía biotecnológica Amgen, contenían fuertes datos probatorios del principio según el cual al bloquear la actividad de la miostatina y la activina, puede ejercerse un efecto considerable en la caquexia. Ambos estudios utilizaron versiones diferentes de un agente en fase de investigación, una forma genomanipulada de un receptor celular de la miostatina y la activina, denominado ActRIIB, que sirve de señuelo y elimina estas proteínas en el sistema circulatorio.
El estudio de la doctora Zimmers mostró que el fármaco podía potencialmente revertir la caquexia en un modelo en ratones de cáncer de colon. Con un modelo en ratones similar, el doctor Han y sus colegas mostraron que el tratamiento no solo revertía la caquexia sino que permitía a los ratones vivir mucho más que los ratones no tratados, aún cuando sus tumores continuaran creciendo. Este hallazgo fue calificado de "extraordinario" por el doctor Goldberg, coautor del estudio. Dicho estudio también fue el primero en demostrar que al actuar sobre la miostatina y la activina, se podía revertir la pérdida del músculo cardíaco provocada por la caquexia.
Una tarea cuesta arriba
A pesar de los atractivos resultados en ratones, aún quedan preguntas por responder y retos por superar, subrayó el doctor Se-Jin Lee de la Universidad Johns Hopkins, quien descubrió la miostatina y participó en la formulación de la primera forma del agente ActRIIB en 2005, en colaboración con científicos de la compañía farmacéutica Wyeth, que ahora es parte de Pfizer.
"Uno de los estudios más informativos sería obtener muestras de los músculos de pacientes que están experimentando atrofia muscular para determinar si se ha activado la vía regulada por la activina y la miostatina", dijo el doctor Lee.
Probablemente deba redefinirse el agente ActRIIB para su uso en seres humanos, añadió, pues se une a otras proteínas además de la miostatina y la activina (una de las razones por la cuales es tan potente en los ratones), lo cual podría producir efectos secundarios inesperados e indeseados.
Si podemos identificar una manera de interrumpir la caquexia desde el principio, podríamos en realidad evitar efectos mayores de la caquexia y mejorar la capacidad que tiene el paciente de soportar la terapia.—Dr. Salnikow
Al menos una compañía, Acceleron, con sede en Massachusetts, tiene una agente dirigido al ActRIIB en dos estudios en fase II en seres humanos para el tratamiento de una forma de distrofia muscular. Los estudios fueron interrumpidos a principio de año debido a problemas de hemorragias relacionados con el tratamiento en los pacientes. Los representantes de Amgen no respondieron a las indagaciones sobre el estado de desarrollo en el cual se encuentra el agente utilizado en estudios anteriores con modelos en ratones.
"Lo atractivo de actuar en esta vía", dijo el doctor Lee, "es que aún cuando no esté desempeñando una papel causativo (en la atrofia muscular), al atacarla se podría obtener un importante beneficio clínico en cuando a la preservación de la masa muscular.
El doctor Salnikow hizo notar que al actuar sobre la caquexia, se podría obtener un efecto indirecto en el tumor, como quitarles a las células cancerosas las moléculas que utilizan para generar energía que son producidas por la excesiva descomposición del músculo. También tiene otras expectativas.
"Si podemos identificar una manera de interrumpir la caquexia desde el principio, podríamos en realidad evitar efectos mayores de la caquexia y mejorar la capacidad que tiene el paciente de soportar la terapia", dijo.
—Carmen Phillips
Nota del autor
La génesis de este artículo fue la muerte de mi cuñado, Gene, en abril de 2011. A Gene le habían diagnosticado cáncer de pulmón metastásico menos de dos meses atrás.
La última vez que estuvimos juntos, vimos el programa The Andy Griffith Show. A pesar de la amplia variedad de programas en la televisión por cable, él siempre prefería volver a ver las mismas comedias y series policiales.
Aún cuando Gene no fuera un hombre grande, era de contextura naturalmente fuerte y tosca. Sus apretones de mano lo dejaban a uno siempre adolorido. Mientras en la televisión mirábamos a Andy y Barney y Anut Bee en otra de sus cómicas calamidades, me asombró lo mucho que Gene había cambiado. Había perdido al menos 25 libras. Para él era difícil ponerse de pie. Su piel lucía amarilla, su cara, demacrada, su voz, rasposa y sus ojos, nublados.
La semana siguiente mi cuñado estaba tan débil que no podía levantarse solo de la cama. Había perdido aún más peso y había que llevarlo al sofá cargado. Al poco tiempo, con su esposa e hija de 12 años a su lado, Gene dio su último respiro.
Que mi hermana recuerde, los médicos nunca usaron la palabra "caquexia". Yo la había oído y tenía una idea general de lo que significaba. Pero la muerte de Gene me animó a indagar más sobre la caquexia y el estado en el que se encuentra la investigación sobre esta devastadora enfermedad. Este artículo es el resultado de ese trabajo.
—Carmen Phillips
La génesis de este artículo fue la muerte de mi cuñado, Gene, en abril de 2011. A Gene le habían diagnosticado cáncer de pulmón metastásico menos de dos meses atrás.
La última vez que estuvimos juntos, vimos el programa The Andy Griffith Show. A pesar de la amplia variedad de programas en la televisión por cable, él siempre prefería volver a ver las mismas comedias y series policiales.
Aún cuando Gene no fuera un hombre grande, era de contextura naturalmente fuerte y tosca. Sus apretones de mano lo dejaban a uno siempre adolorido. Mientras en la televisión mirábamos a Andy y Barney y Anut Bee en otra de sus cómicas calamidades, me asombró lo mucho que Gene había cambiado. Había perdido al menos 25 libras. Para él era difícil ponerse de pie. Su piel lucía amarilla, su cara, demacrada, su voz, rasposa y sus ojos, nublados.
La semana siguiente mi cuñado estaba tan débil que no podía levantarse solo de la cama. Había perdido aún más peso y había que llevarlo al sofá cargado. Al poco tiempo, con su esposa e hija de 12 años a su lado, Gene dio su último respiro.
Que mi hermana recuerde, los médicos nunca usaron la palabra "caquexia". Yo la había oído y tenía una idea general de lo que significaba. Pero la muerte de Gene me animó a indagar más sobre la caquexia y el estado en el que se encuentra la investigación sobre esta devastadora enfermedad. Este artículo es el resultado de ese trabajo.
—Carmen Phillips
Boletín del Instituto Nacional del Cáncer - 6 de diciembre de 2011 - National Cancer Institute
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