jueves, 26 de junio de 2014

Astrocitomas infantiles: Tratamiento (PDQ®) - National Cancer Institute

Astrocitomas infantiles: Tratamiento (PDQ®) - National Cancer Institute

Astrocitomas infantiles: Tratamiento (PDQ®)

  • Información general sobre los astrocitomas infantiles
Instituto Nacional del Cáncer, de los Institutos Nacionales de la Salud de EE. UU.

Información general sobre los astrocitomas infantiles

Anatomía

Características clínicas

Evaluación diagnóstica

Clasificación clinicopatológica de los astrocitomas infantiles y otros tumores de origen glial

        Grado histológico de la OMS

        Ubicación en el SNC

        Neurofibromatosis tipo 1 (NF1)

        Alteraciones genómicas

Pronóstico

        Astrocitomas de grado bajo

        Astrocitomas de grado alto

        Oligodendrogliomas



Los sumarios de tratamiento del PDQ sobre los tumores cerebrales infantiles se organizan principalmente de acuerdo con la clasificación de tumores del sistema nervioso establecida por la Organización Mundial de la Salud (OMS).[1,2] Para una descripción completa de la clasificación de los tumores del sistema nervioso y un enlace al sumario de tratamiento correspondiente a cada tipo de tumor cerebral, consultar el sumario del PDQ sobre Descripción del tratamiento de tumores de cerebro y de médula espinal infantiles.


Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2002, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50%.[3] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento muy cuidadoso, ya que los efectos secundarios del tratamiento de cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.


Los tumores cerebrales primarios son un grupo diverso de enfermedades que, juntas, constituyen el tumor sólido más común de la niñez. Los tumores cerebrales se clasifican según su histología, pero la ubicación del tumor y su grado de diseminación son factores importantes que afectan el tratamiento y el pronóstico. Para el diagnóstico y la clasificación de los tumores, se usan cada vez más los análisis inmunohistoquímicos, los hallazgos citogenéticos y genético moleculares, y las mediciones de la actividad mitótica.


Los gliomas surgen a partir de los gliocitos, que se encuentran en el cerebro y en la médula espinal. Los gliomas se denominan de acuerdo con el subtipo clinicopatológico e histológico. Por ejemplo, los astrocitomas surgen a partir de los astrocitos, los tumores oligodendrogliales, a partir de los oligodendrocitos y los gliomas mixtos, a partir de una combinación de oligodendrocitos, astrocitos y ependimocitos. El astrocitoma es el tipo de glioma que se diagnostica con mayor frecuencia en los niños. Según la clasificación de tumores cerebrales de la OMS; los gliomas se clasifican, a su vez, en tumores de grado bajo (grados I y II) y de grado alto (grados III y IV). Los niños con tumores de grado bajo tienen un pronóstico relativamente favorable, en particular, cuando los tumores se pueden resecar por completo. Los niños con tumores de grado alto, por lo general, tienen un pronóstico adverso, a menos que el tumor sea un astrocitoma anaplásico que se pueda resecar por completo.
Anatomía

Los astrocitomas infantiles se pueden presentar en cualquier sitio del sistema nervioso central (SNC). En el Cuadro 3 se muestra el sitio preferente de cada tipo de tumor en el SNC.


Ampliar

Dibujo del interior del cerebro que muestra el ventrículo lateral, tercer ventrículo y cuarto ventrículo, cerebro, plexo coroides, hipotálamo, glándula pineal, hipófisis, nervio óptico, tienda, cerebelo, tronco encefálico, protuberancia, bulbo raquídeo y médula espinal.

Anatomía interna del cerebro, muestra el cerebro, el cerebelo, el tronco encefálico, la médula espinal, el nervio óptico, el hipotálamo y otras partes del cerebro.
Características clínicas

Los síntomas de presentación de los astrocitomas infantiles dependen de la ubicación en el SNC, el tamaño del tumor, la tasa de crecimiento y la edad cronológica y de desarrollo del niño.


En los lactantes y los niños pequeños, los astrocitomas de grado bajo que surgen en el hipotálamo pueden producir síndrome diencefálico, el cual se manifiesta por un retraso en el desarrollo de un niño demacrado, aparentemente eufórico. Es posible que estos niños no presenten otros elementos neurológicos, pero pueden tener macrocefalia, letargo intermitente y deficiencia visual.[4]
Evaluación diagnóstica

La evaluación diagnóstica del astrocitoma se limita, con frecuencia, a imágenes por resonancia magnética (IRM) del cerebro y de la columna vertebral. Si se indica clínicamente, la imaginología adicional consiste en IRM del resto del tubo neural.
Clasificación clinicopatológica de los astrocitomas infantiles y otros tumores de origen glial

La clasificación patológica de los tumores cerebrales infantiles es un área de especialización en desarrollo. Es muy recomendable que un neuropatólogo con conocimientos especializados en esta área realice un examen del tejido de diagnóstico.


Los tipos tumorales se basan en el tipo de gliocito de origen:


  • Astrocitomas (astrocitos).
  • Tumores oligodendrogliales (oligodendrocitos).
  • Gliomas mixtos (los tipos celulares de origen incluyen oligodendrocitos, astrocitos y ependimocitos).
  • Tumores neuronales y gliales mixtos.
Grado histológico de la OMS

Los astrocitomas infantiles y otros tumores de origen glial se clasifican según el subtipo clinicopatológico e histológico, y se les asigna un grado histológico (grado I a IV) de acuerdo con la tipificación histológica de los tumores del SNC de la OMS.[1]


Con frecuencia, se hace referencia a los grados histológicos de la OMS como gliomas de grado bajo o gliomas de grado alto (consulte el Cuadro 1).
Cuadro 1. Grado histológico de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y clasificación correspondiente de los tumores del sistema nervioso central



Grado histológico de la OMS Clasificación del grado 
IGrado bajo
IIGrado bajo
IIIGrado alto
IVGrado alto


Cuadro 2. Grado histológico de los astrocitomas infantiles y otros tumores de origen glial



Tipo Grado histológico de la OMS 
Tumores astrocíticos:
Astrocitoma pilocíticoI
Astrocitoma pilomixoideII
Xantoastrocitoma pleomórficoII
Astrocitoma subependimario de células gigantesI
Astrocitoma difuso:
Astrocitoma gemistocíticoII
Astrocitoma protoplásmicoII
Astrocitoma fibrilarII
Astrocitoma anaplásicoIII
GlioblastomaIV
Tumores oligodendrogliales:
OligodendrogliomaII
Oligodendroglioma anaplásicoIII
Gliomas mixtos:
OligoastrocitomaII
Oligoastrocitoma anaplásicoIII




En 2007, la OMS clasificó, a su vez, los astrocitomas, los tumores oligodendrogliales y los gliomas mixtos según las características histopatológicas y el comportamiento biológico. Se determinó que la variante pilomixoide del astrocitoma pilocítico puede ser una variante dinámica más propensa a diseminarse y la OMS la reclasificó como tumor de grado II (consulte el Cuadro 2).[1,2,5]
Ubicación en el SNC

Los astrocitomas infantiles y otros tumores de origen glial pueden surgir en cualquier sitio del SNC, aunque cada tipo tumoral tenga la tendencia a preferir determinados sitios del SNC (consulte el Cuadro 3).
Cuadro 3. Astrocitomas infantiles y otros tumores de origen glial y ubicación preferente en el sistema nervioso central (SNC)



Tipo tumoral Ubicación preferente en el SNC 
Astrocitoma pilocíticoNervio óptico, quiasma óptico o hipotálamo, tálamo y ganglios basales, hemisferios cerebrales, cerebelo y tronco encefálico, y médula espinal (poco frecuente)
Xantoastrocitoma pleomórficoUbicación superficial en el cerebro (preferentemente en el lóbulo temporal)
Astrocitoma difuso (incluso fibrilar)Cerebro (lóbulos frontal y temporal), tronco encefálico, médula espinal, nervio óptico, quiasma óptico, vía óptica, hipotálamo y tálamo
Astrocitoma anaplásico, glioblastomaCerebro; en ocasiones, cerebelo, tronco encefálico y médula espinal
OligodendrogliomasCerebro (preferentemente el lóbulo frontal seguido de los lóbulos temporal, parietal y occipital), cerebelo, tronco encefálico y médula espinal
OligoastrocitomaHemisferios cerebrales (preferentemente el lóbulo frontal, seguido del lóbulo temporal)
Gliomatosis cerebralCerebro con compromiso del tronco encefálico o sin este, cerebelo y médula espinal




Más de 80% de los astrocitomas ubicados en el cerebelo son de grado bajo (pilocíticos de grado I) y, con frecuencia, quísticos; la mayoría de los restantes son astrocitomas difusos de grado II. Los astrocitomas malignos en el cerebelo son poco frecuentes.[1,2] La presencia de ciertas características histológicas (por ejemplo, tasa de MIB-1, anaplasia) se han usado de forma retrospectiva para pronosticar la supervivencia sin complicaciones en los astrocitomas pilocíticos que surgen en el cerebelo u otros sitios.[6-8]


Los astrocitomas que surgen en el tronco encefálico pueden ser de grado alto o de grado bajo; la frecuencia de cada tipo depende, en gran medida, de la ubicación del tumor en el tronco encefálico.[9,10] Los tumores que no comprometen la protuberancia son, en su gran mayoría, gliomas de grado bajo (por ejemplo, gliomas tectales del mesencéfalo), mientras que los tumores ubicados de forma exclusiva en la protuberancia sin componentes exofíticos son, en gran medida, gliomas de grado alto (por ejemplo, gliomas pontinos intrínsecos difusos).[9,10]


Los astrocitomas de grado alto son, a menudo, localmente invasivos y extendidos, y tienen la tendencia a presentarse sobre la tienda del cerebro.[11,12] Puede haber diseminación por vía del espacio subaracnóideo. Se ha notificado metástasis por fuera del SNC, pero es bastante infrecuente hasta que se presenten recaídas locales múltiples.


La gliomatosis cerebral es un glioma difuso que implica la diseminación amplia de los hemisferios cerebrales a los que se puede limitar pero, con frecuencia, se extiende caudalmente para afectar el tronco encefálico, el cerebelo o la médula espinal.[1] En escasas ocasiones, surge en el cerebelo y se disemina rostralmente.[13] Las células neoplásicas son, con mayor frecuencia, astrocitos pero, en algunos casos, son oligodendroglía. Pueden responder al tratamiento inicial, pero, en general, tienen un pronóstico adverso.[14]
Neurofibromatosis tipo 1 (NF1)

Los niños con NF1 son más propensos a presentar astrocitomas de grado I y de grado II de la OMS en la vía óptica; cerca de 20% de todos los pacientes con NF1 presentará un glioma en la vía óptica. En estos pacientes, el tumor se puede encontrar en las evaluaciones de detección cuando el niño está asintomático, o presenta deficiencias visuales o neurológicas estáticas aparentes. Con frecuencia, no se obtiene la confirmación patológica en los pacientes asintomáticos y, cuando se realizan las biopsias, se ha encontrado que estos tumores son predominantemente astrocitomas pilocíticos (grado I) en lugar de fibrilares (grado II).[2,5,15-17]


En general, no es necesario el tratamiento para los tumores menores que se encuentran en las exploraciones de vigilancia. Es posible que las lesiones sintomáticas o aquellas que avanzan radiográficamente necesiten tratamiento.[18]
Alteraciones genómicas



Gliomas de grado bajo

Las alteraciones genómicas que comprometen la activación de BRAF son muy comunes en casos esporádicos de astrocitoma pilocítico, lo que produce la activación de la vía ERK/MAPK. Ellos son los siguientes:


  • La activación de BRAF en el astrocitoma pilocítico sucede, con mayor frecuencia, mediante una fusión génica entre KIAA1549 y BRAF, lo que genera una proteína de fusión que carece del dominio regulador de BRAF.[19-23] Esta fusión se observa en la mayoría de astrocitomas pilocíticos infratentoriales y de la línea media, pero se presenta, con menor frecuencia, en los tumores supratentoriales (hemisféricos).[19,20,24-28] La presencia de la fusión BRAF-KIAA1549pronosticó un desenlace clínico favorable (supervivencia sin avance [SSA] y supervivencia general) en un informe en el que se describieron niños con gliomas de grado bajo parcialmente resecados.[28] Sin embargo, otros factores, como la deleción en p16 y la ubicación tumoral pueden modificar el efecto de la mutación de BRAF en el resultado.[29] La activación de BRAF por medio de la fusión KIAA1549-BRAF también se ha descrito en otros gliomas infantiles de grado bajo (por ejemplo, astrocitoma pilomixoide).[27,28]
  • Con menor frecuencia, se observan otras alteraciones genómicas en los astrocitomas pilocíticos que también pueden activar la vía de ERK/MAPK (por ejemplo, fusiones génicas alternativas deBRAF, reordenamientos de RAF1, mutaciones de RAS y mutaciones puntuales V600E de BRAF).[20,22,23,30] Las mutaciones puntuales (V600E) de BRAF se observan también en los gliomas no pilocíticos infantiles de grado bajo, incluidos casi dos tercios de los casos de xantoastrocitoma pleomórfico y ganglioglioma y ganglioglioma infantil desmoplásico.[31-33]


Como es de esperarse, dada la función de la deficiencia NF1 en la activación de la vía ERK/MAPK, la activación de las alteraciones genómicas de BRAF es poco frecuente en el astrocitoma pilocítico relacionado con NF1.[26]


En los astrocitomas pilocíticos no cerebelosos, también se han identificado mutaciones activantes enFGFR1 y en PTPN11, así como en los genes de fusión NTRK2 en los astrocitomas pilocíticos no cerebelosos.[34] En los astrocitomas difusos infantiles de grado II, las alteraciones más comunes que se notifican son los reordenamientos en la familia de factores de transcripción de MYB hasta en 53% de los tumores.[35,36]
Astrocitomas de grado alto

Los gliomas infantiles de grado alto en particular, el glioblastoma multiforme, son diferentes desde el punto de vista biológico de aquellos que se presentan en los adultos.[37-40] Los gliomas infantiles de grado alto, en comparación con los tumores en adultos tienen, con menos frecuencia, alteraciones genómicas en PTEN y en EGFR y, con mayor frecuencia, alteraciones genómicas de PDGF/PDGFR y mutaciones en los genes histona H3.3. Si bien se pensaba que los tumores multiformes de glioblastoma infantil tenían una relación más estrecha con los tumores multiformes de glioblastomasecundario, en los que hay una trasformación gradual de gliomas de grado bajo a gliomas de grado alto, y en los que la mayoría de tumores presentan mutaciones de IDH1 y de IDH2, estas últimas se observan, en escasas ocasiones, en los tumores multiformes de glioblastoma infantil.[41-43]


Con base en patrones epigenéticos (metilación de ADN), los tumores multiformes de glioblastoma infantil están separados en subgrupos relativamente diferentes con ganancias o pérdidas distintivas del número de copias del cromosoma y mutaciones génicas.[43] Hay dos subgrupos con mutaciones identificables de H3F3A recidivantes, lo que indica mecanismos reguladores epigenéticos afectados; un subgrupo presenta mutaciones en K27 (lisina 27) y el otro grupo presenta mutaciones en G34 (glicina 34).


  • Mutación de H3F3A en K27: el complejo de K27 se presenta principalmente hacia mediados de la niñez (mediana de edad, aproximadamente 10 años) y es, más que todo, de línea media (tálamo, tronco encefálico y médula espinal) y tiene un pronóstico muy adverso. Con frecuencia, estos tumores también tienen mutaciones de TP53.
  • Mutación de H3F3A en G34: la segunda mutación de H3F3A del complejo tumoral, el agrupamiento G34, se encuentra, en cierta medida, en niños grandes y adultos jóvenes (mediana de edad, 18 años); surge de forma exclusiva en la corteza cerebral y tiene un pronóstico un poco más alentador. Los complejos de G34 también tienen mutaciones de TP53 y amplia hipometilación en todo el genoma.


Las mutaciones de H3F3A en K27 y G34 parecen ser exclusivas de los gliomas de grado alto y no se han observado en otros tumores cerebrales infantiles.[44] Ambas mutaciones inducen patrones de metilación de ADN característicos en comparación con los patrones observados en los tumores con mutación de IDH, que se presentan en adultos jóvenes.[41-45]


Otros subgrupos de glioblastoma multiforme infantil son los complejos RTK PDGFRA ymesenquimatoso, los cuales se presentan en un intervalo amplio de edades y afectan tanto niños como adultos. Los subtipos RTK PDGFRA y mesenquimatoso comprenden, principalmente, los tumores corticoides; los tumores multiformes de glioblastoma cerebeloso se observan en escasas ocasiones; ambos tienen un pronóstico adverso.[43]
Oligodendroglioma

El perfil molecular de los niños con oligodendroglioma no demuestra deleciones de 1p o 19q, tal como se observa en 40 a 80% de los casos en adultos. El oligodendroglioma pediátrico alberga metilación promotor del gen MGMT en la mayoría de los tumores.[46]
Pronóstico



Astrocitomas de grado bajo

Los astrocitomas de grado bajo (grado I [pilocítico] y grado II) tienen un pronóstico relativamente favorable, en particular, para las lesiones de grado I delimitadas cuando es posible una escisión completa.[11,12,47-50] Cuando se presenta diseminación tumoral, es por extensión contigua; es posible la diseminación a otros sitios del SNC, pero es poco frecuente.[51,52] Aunque la metástasis no es frecuente, los tumores pueden ser de origen multifocal; en particular, cuando se relacionan con NF1.


Las siguientes son las características pronósticas desfavorables:[53]


  • Edad temprana.
  • Características histológicas fibrilares.
  • Incapacidad para obtener una resección completa.


Índice marcador MIB-1 elevado, un marcador de actividad de proliferación celular, se relaciona con una SSA disminuida en pacientes con astrocitoma pilocítico.[8] Una fusión BRAF-KIAA, que se encuentra en los tumores pilocíticos, confiere un mejor desenlace clínico.[28]


Los niños con tumores aislados del nervio óptico tienen un mejor pronóstico que aquellos con lesiones que comprometen el quiasma o que se extienden por la vía óptica.[54-57]; [58][Grado de comprobación: 3iiC] Los niños con NF1 también tienen un mejor pronóstico, en particular, cuando el tumor se encuentra en pacientes asintomáticos en el momento del examen de detección.[54,59]
Astrocitomas de grado alto

Los marcadores biológicos, como la sobrexpresión de p53 y el estado de la mutación, pueden ser factores pronósticos útiles del resultado en pacientes con gliomas de grado alto.[5,60,61] El índice marcador MIB-1 es un factor pronóstico del resultado en los niños con tumores cerebrales malignos. Tanto la clasificación histológica como la evaluación de la actividad proliferativa han mostrado estar independientemente relacionadas con la supervivencia.[62]


Si bien el astrocitoma de grado alto, por lo general, tiene un pronóstico adverso en los pacientes más jóvenes, aquellos con astrocitoma anaplásico en los que es posible una resección macrocítica total pueden tener un mejor pronóstico.[49,63,64]
Oligodendrogliomas

Los oligodendrogliomas son poco frecuentes en los niños y tienen un pronóstico relativamente favorable; sin embargo, los niños menores de 3 años con menos de una resección macrocítica total tienen un pronóstico menos favorable.[65]
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