Una mutación provoca resistencia a los medicamentos en los pacientes leucemia linfocítica crónica

03/05/2014 - E.P.

El Ibrutinib ha revolucionado el tratamiento, transformando este tipo de leucemia de una enfermedad mortal a una crónica

Un equipo multiinstitucional de investigadores ha identificado con exactitud el proceso por el que los pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) desarrollan resistencia a ibrutinib, un efectivo fármaco antitumoral. En un documento publicado en la edición digital de 'New England Journal of Medicine', muestran cómo una mutación provoca resistencia, un hallazgo podría guiar el desarrollo de nuevos agentes para el tratamiento de la enfermedad resistente a los medicamentos.

Ibrutinib recibió una rápida aprobación por parte de la agencia norteamericana del medicamento (FDA) para su uso en la leucemia linfocítica crónica. Este fármaco ha revolucionado el tratamiento, transformando la LLC de una enfermedad mortal a una crónica, pero cerca del 8 por ciento de los pacientes desarrollan resistencia a este fármaco que salva vidas.

En este estudio, los autores describen una mutación puntual en un participante inscrito en un ensayo clínico multicéntrico, que dejó de responder al tratamiento después de casi 20 meses de éxito. La mutación desestabilizó la unión de ibrutinib a su diana, una proteína que regula la replicación celular permitiendo que las células leucémicas se multipliquen libremente.

"En cierto modo, se está repitiendo, a un ritmo más rápido, la historia de imatinib, un fármaco que transformó la atención a otro tipo de leucemia", señala el autor principal del estudio, Y. Lynn Wang, profesor de Patología en la Universidad de Chicago, en Estados Unidos.

"Esa historia comenzó con el desarrollo de un fármaco eficaz y con pocos efectos secundarios, pero en muchos pacientes la leucemia finalmente encontró una manera de rodearlo tras un largo tiempo de uso. Así, los investigadores desarrollaron medicamentos de segunda línea para superar la resistencia", añade.

El estudio con ibrutinib comenzó en 2010 en el 'Weill Cornell Medical College' en la ciudad de Nueva York, uno de los varios sitios en los que se puso en marcha un ensayo clínico de fase 1 del fármaco. Los investigadores reclutaron a 16 pacientes con LLC cuya enfermedad había progresado o recidivado a pesar de múltiples tratamientos.

Wang, quien recientemente se mudó de Cornell a la Universidad de Chicago, se dispuso a realizar el seguimiento del progreso de las células leucémicas de cada paciente antes y durante el tratamiento y correlacionar los cambios celulares o moleculares con actividad de la enfermedad de cada paciente. El caso de uno de los 16 pacientes en el ensayo parecía ser inusual.

Se trataba de una mujer de 61 años de edad, que fue diagnosticada en 2000 a los 49 años y que, infructuosamente, había recibido varios tratamientos diferentes antes de entrar en el estudio. En un plazo de 18 meses después de comenzar con ibrutinib, mostró una mejoría significativa, pero a los 20 meses, empezó a decaer, desarrollando una infección respiratoria que no mejoraba con el tratamiento.

A los 21 meses, quedó claro que estaba teniendo una recaída y el equipo aumentó su dosis sin ningún efecto notable. Por ello, los autores de la investigación comenzaron rápidamente a analizar sus muestras de sangre, en busca de los cambios que se pudieran haber producido entre el periodo en el que ella estaba respondiendo bien a ibrutinib y después de que comenzara a decaer.

La secuenciación genética completa y el análisis pueden tardar mucho tiempo, así que Wang pidió a un estudiante graduado que trabaja en el proyecto, Menu Setty, del Laboratorio de Christina Leslie en el Memorial Sloan Kettering, que se centrase inicialmente en tres proteínas, todas posibles candidatas. Al día siguiente, tuvo la respuesta.

Este investigador encontró un pequeño pero constante cambio en el ADN en un 90 por ciento de las células después de la recaída, que afectaba a una de las tres proteínas sospechosas, conocidas como tirosina quinasa de Bruton (BTK). Más tarde, cuando analizaron la totalidad de los conjuntos de genes de la paciente, no encontraron otros cambios genéticos que se correlacionaran con la evolución clínica de la enferma.

Así, tenía sentido que BTK fuera la causa de la resistencia a los medicamentos, puesto que es el objetivo principal al que se une ibrutinib y juega un papel central en la rápida proliferación celular, como se ha demostrado en una publicación anterior de un equipo formado por el propio Wang y otros.

Su equipo utilizó medidas estructurales y bioquímicas para confirmar que se trataba de este pequeño cambio en el ADN el que hizo a las células de LLC resistentes al medicamento. Los estudios bioquímicos indicaron que ibrutinib tenía 500 veces menos probabilidades de unirse al mutante BTK.

En un intento de salvar al paciente, el equipo probó inhibidores de la cinasa alternativos contra las células leucémicas de la paciente en el laboratorio y vio que algunos inhibidores de quinasa fueron eficaces contra las células resistentes a ibrutinib. A pesar del esfuerzo, la mujer falleció pocas semanas después por sepsis.

Aunque la mutación BTK es uno de los varios mecanismos que subyacen a la resistencia a ibrutinib, este estudio pone de relieve su papel en el desarrollo de la enfermedad y la resistencia a los medicamentos, señalan los autores. A su juicio, entender los mecanismos moleculares y celulares de la resistencia es el primer paso para la vigilancia, la detección temprana y el desarrollo de nuevas estrategias para superar la resistencia a los medicamentos.