sábado, 8 de junio de 2019

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil (PDQ®) 10/12 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer



Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud



Leucemia mielomonocítica juvenil

Incidencia

La leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) es una leucemia infrecuente que es cerca de 10 veces menos frecuente que la leucemia mieloide aguda (LMA) en niños; la incidencia anual es de 1 a 2 casos por millón de personas.[1] La LMMJ por lo general se presenta en niños pequeños (mediana de edad, cerca de 1,8 años) y es más frecuente en varones (proporción hombre a mujer, cerca de 2,5:1).

Cuadro clínico inicial y criterios diagnósticos

Las manifestaciones clínicas comunes en el momento del diagnóstico son las siguientes:[2]
  • Hepatoesplenomegalia (97 %).
  • Linfadenopatía (76 %).
  • Palidez (64 %).
  • Fiebre (54 %).
  • Erupción cutánea (36 %).
En el Cuadro 8 se describen los criterios que se utilizan en la actualidad para el diagnóstico definitivo de niños que presentan las manifestaciones clínicas indicativas de LMMJ.[3]
Cuadro 8. Criterios diagnósticos de la leucemia mielomonocítica juvenil de la revisión de 2016 de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud
Categoría 1 (se necesitan todos)Categoría 2 (una característica es suficiente)aCategoría 3 (los pacientes sin características genéticas deben manifestar lo siguiente además de las características de la categoría 1b)
Características clínicas y hematológicasEstudios genéticosOtras características
GM-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; NF1 = neurofibromatosis tipo 1.
aLos pacientes que tienen una lesión de la categoría 2 deben satisfacer los criterios de la categoría 1, pero no los de la categoría 3. Los pacientes que no tienen una lesión de categoría 2 deben satisfacer los criterios de las categorías 1 y 3.
bCabe destacar que sólo 7 % de los pacientes con LMMJ NO presentarán al inicio esplenomegalia, pero prácticamente todos los pacientes presentarán esplenomegalia varias semanas o meses después del cuadro clínico inicial.
Ausencia del gen de fusión BCR-ABL1Mutación somática en KRAS, NRAS o PTPN11 (se deben excluir las mutaciones de la línea germinal)Monosomía 7 u otras anormalidades cromosómicas, o por lo menos 2 de los criterios descritos a continuación:
>1 × 109/l de monocitos circulantesDiagnóstico clínico de NF1 o mutación en el gen NF1— Precursores mieloides o eritroides circulantes
<20 % de blastocitos en la sangre periférica y médula óseaMutación de la línea germinal en CBL y pérdida de heterocigosis de CBL— Aumento de la hemoglobina F según la edad
Esplenomegalia — Hiperfosforilación de STAT5
  — Hipersensibilidad a GM-CSF

Patogenia y síndromes relacionados

La patogenia de la LMMJ se vinculó de cerca con la activación de la vía del oncogén RAS, así como con síndromes relacionados (consultar la Figura 1).[4,5] Además, se notificaron patrones característicos de expresión del ARN y metilación del ADN; ello se relacionó con factores clínicos como la edad y con el pronóstico.[6,7]
AMPLIARDiagrama esquemático que muestra la activación de Ras estimulada por un ligando, la vía Ras-Erk y las mutaciones génicas que contribuyen con el trastorno congénito neuro-cardio-facio-cutáneo y la LMMJ.
Figura 1. Diagrama esquemático que muestra la activación de Ras estimulada por un ligando, la vía Ras-Erk y las mutaciones génicas identificadas hasta la fecha que contribuyen con el trastorno congénito neuro-cardio-facio-cutáneo y la LMMJ. NL/MGCL: lesiones múltiples de células gigantes tipo Noonan; CFC: cardio-facio-cutáneo; LMMJ: leucemia mielomonocítica juvenil. Reproducido de Leukemia Research, 33 (3), Rebecca J. Chan, Todd Cooper, Christian P. Kratz, Brian Weiss, Mignon L. Loh, Juvenile myelomonocytic leukemia: A report from the 2nd International JMML Symposium, Pages 355-62, Derechos de autor 2009, autorizado por Elsevier.
Los niños con neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y síndrome de Noonan tienen un aumento de riesgo de presentar LMMJ:[8,9]
  • NF1. Hasta 14 % de los casos de LMMJ se presentan en niños con NF1.[2]
  • Síndrome de Noonan. El síndrome de Noonan a menudo se hereda como una enfermedad autosómica dominante, pero también surge de manera espontánea. Se caracteriza por dismorfia facial, estatura baja, cuello alado, anomalías neurocognitivas y cardíacas. Se observaron mutaciones de la línea germinal en PTPN11 en niños con síndrome de Noonan y en niños con LMMJ.[10-12]
    Cabe destacar que algunos niños con síndrome de Noonan tienen un cuadro hematológico indistinguible de la LMMJ que remite de forma espontánea durante la lactancia de manera similar a lo que ocurre en los niños con síndrome de Down y trastorno mieloproliferativo transitorio.[5,12]
    En una cohorte prospectiva numerosa de 641 pacientes con síndrome de Noonan y mutación de la línea germinal en PTPN11, se encontró que 36 pacientes (~6 %) exhibían características mieloproliferativas y 20 pacientes (~3 %) cumplieron los criterios de diagnóstico de consenso de la LMMJ.[12] De los 20 pacientes que cumplían con los criterios de LMMJ, 12 pacientes tenían manifestaciones neonatales graves (por ejemplo, complicaciones potencialmente mortales relacionadas con anomalías cardíacas congénitas, derrames pleurales, infiltrados leucémicos o trombocitopenia), y 10 de los 20 pacientes murieron en el primer mes de vida. De los 8 pacientes que quedaron, ninguno necesitó tratamiento intensivo en el momento del diagnóstico o durante el seguimiento. Tras una mediana de seguimiento de 13 años, los 16 pacientes con características mieloproliferativas que no cumplían con los criterios de LMMJ todavía vivían y ninguno de ellos recibió quimioterapia.
Las mutaciones en el gen CBL, que produce una proteína ligasa de ubicuitina E3 que participa en la selección de proteínas, en especial de tirosinas cinasas, para la degradación en los proteasomas, se presenta en 10 a 15 % de los casos de LMMJ;[13,14] muchos de estos casos son de niños con mutaciones de la línea germinal en CBL.[15,16] Las mutaciones de la línea germinal en CBL se deben a un trastorno del desarrollo autosómico dominante que se caracteriza por alteración del crecimiento, retraso del desarrollo, criptorquidia y predisposición a la LMMJ.[15] Algunas personas con mutaciones de la línea germinal en CBL tienen regresión espontánea de la LMMJ pero presentan vasculitis más tarde en su vida.[15] Las mutaciones en CBL casi siempre son mutuamente excluyentes de las mutaciones en RAS y PTPN11.[13]

Características genómicas de la leucemia mielomonocítica juvenil

El panorama genómico de la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) se caracteriza por mutaciones en 1 de los 5 genes de la vía Ras: NF1, NRAS, KRAS, PTPN11 y CBL.[17-19] En una serie de 118 casos de diagnóstico consecutivo de LMMJ con mutaciones que activan la vía Ras, PTPN11 fue el gen mutado con mayor frecuencia: representó 51 % de los casos (19 % en la línea germinal y 32 % somáticos) (consultar la Figura 2).[17] Los pacientes con una mutación en NRAS representaron 19 % de los casos y los pacientes con una mutación en KRAS representaron 15 % de los casos. Las mutaciones en NF1 representaron 8 % de los casos y las mutaciones en CBL representaron 11 % de los casos. Aunque las mutaciones en estos 5 genes suelen ser mutuamente excluyentes, 4 a 17 % de los casos tienen mutaciones en 2 de estos genes de la vía Ras,[17-19] un hallazgo que se relaciona con un pronóstico más precario.[17,19]
La tasa de mutaciones de las células leucémicas en la JMML es muy baja, pero se observan mutaciones adicionales en genes diferentes a los 5 genes de la vía Ras descritos antes.[17-19] Se observaron alteraciones genómicas secundarias en los genes del complejo represor de la transcripción PRC2 (por ejemplo, ASXL1 fue el gen mutado con mayor frecuencia en 7–8 % de los casos). Algunos genes relacionados con neoplasias mieloproliferativas en los adultos también tienen tasas bajas de mutaciones en la JMML (por ejemplo, SETBP1 estaba mutado en 6–9 % de los casos).[17-20] También se observaron mutaciones en JAK3 en un pequeño porcentaje de casos de LMMJ (4–12 %).[17,18,18,20] Los casos con mutaciones de la línea germinal en PTPN11 y de la línea germinal en CBL exhibieron tasas bajas de mutaciones adicionales (consultar la Figura 2).[17] La presencia de mutaciones adicionales a las mutaciones de la vía Ras que definen la enfermedad, se relacionan con un pronóstico más precario.[17,18]
En un informe en el que se describe el panorama genómico de la LMMJ se encontró que 16 de 150 pacientes (11 %) carecían de mutaciones canónicas de la vía Ras. De esos 16 pacientes, 3 presentaban fusiones en el marco de lectura que afectaban receptores tirosina cinasa (DCTN1-ALK, RANBP2-ALK y TBL1XR1-ROS1). Todos estos pacientes presentaban monosomía 7 y tenían 56 meses o más. Un paciente con la fusión ALK se trató con crizotinib y quimioterapia convencional, logró una remisión molecular completa, luego se sometió a un trasplante alogénico de médula ósea.[19]
AMPLIAREn el diagrama se muestran los perfiles de alteraciones en casos individuales de LMMJ.
Figura 2. Perfiles de alteraciones en casos individuales de LMMJ. Se muestran las alteraciones de la línea germinal y somáticas con coincidencias recurrentes en la vía RAS y la red PRC2 de 118 pacientes con LMMJ sometidos a pruebas genéticas minuciosas. El exceso de blastocitos se definió como un recuento de blastocitos ≥10 %, pero <20 % de células nucleadas en la médula ósea en el momento del diagnóstico. La crisis blástica se definió como un recuento de blastocitos con ≥20 % de células nucleadas en la médula ósea. NS, síndrome de Noonan. Reproducción autorizada de Macmillan Publishers Ltd: Nature Genetics (Caye A, Strullu M, Guidez F, et al.: Juvenile myelomonocytic leukemia displays mutations in components of the RAS pathway and the PRC2 network. Nat Genet 47 [11]: 1334-40, 2015), Derechos de autor (2015). Sporadic JMML: leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) esporádica; syndromic JMML: LMMJ sindrómica; patient ID: identificación del paciente; other: otro; del: deleción; spliceosome: empalmosoma; cytogenetics: citogenética; blast excess: exceso de blastocitos; blast crisis: crisis blástica; relapse: recaída; death: muerte; HSCT: trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH); RAS double mutation: mutación doble en RAS; any additional alteration: cualquier alteración adicional; somatic heterozygous point mutation: mutación puntual somática heterocigótica; somatic homozygous point mutation: mutación puntual somática homocigótica; germline heterozygous point mutation: mutación puntual en la línea germinal heterocigótica; germline homozygous point mutation: mutación puntual en la línea germinal homocigótica; somatic deletion: deleción somática; germline deletion: deleción de línea germinal; number of other somatic alterations: número de alteraciones somáticas adicionales; loss of heterozygosity: pérdida de heterocigosis; yes: sí; not applicable: no corresponde; unavailable data: no se dispone de datos; long-term survivor: sobreviviente a plazo largo; genetic lessions: lesiones genéticas; clinical features: características clínicas; synthesis: síntesis.
Las características generales de las células leucémicas brindan información pronóstica y orientación sobre las posibilidades terapéuticas para la LMMJ:
  • Número de mutaciones en vías diferentes a RAS. Un factor de predicción sólido del pronóstico para los niños con LMMJ es el número de mutaciones diferentes de las mutaciones de la vía RAS que son definitorias de enfermedad.[17,18] En el momento del diagnóstico se identificaron entre 0 a 1 alteración somática (mutación patógena o monosomía 7) en 64 pacientes (65,3 %), mientras que se identificaron 2 o más alteraciones en 34 pacientes (34,7 %).[18] En el análisis multivariante, el número de mutaciones (2 o más vs. 0 a 1) conservó importancia como factor de predicción de una supervivencia sin complicaciones y supervivencia general más precarias. Una mayor proporción de pacientes con diagnóstico de 2 o más mutaciones tenían más años y eran varones; estos pacientes también exhibieron una tasa más alta de monosomía 7 o mutación somática en NF1.[18] A partir de conclusiones y observaciones similares se informó que los pacientes con mutaciones dobles en la vía RAS (15 de 96 pacientes) tenían el riesgo más alto de fracaso del tratamiento.[17]
  • Inhibidores de la vía RAS-MAPK. Dado que la LMMJ es una enfermedad definida por las mutaciones en la vía RAS-MAPK, es posible especular que los inhibidores de esta vía (por ejemplo, inhibidores de MEK) tienen utilidad clínica para el tratamiento de la LMMJ. Sin embargo, los datos preclínicos que respaldan esta hipótesis no son congruentes [21,22] y no se dispone de datos clínicos.

Pronóstico

Varios factores afectan el pronóstico de la LMMJ; entre ellos, los siguientes:
  1. Número de mutaciones fuera de la vía Ras. Un factor de pronóstico de los niños con LMMJ es el número de mutaciones diferentes de las mutaciones en la vía RAS que son definitorias de enfermedad.[17,18]
    • En un estudio se observó que, en el momento del diagnóstico, se encontraron entre 0 a 1 alteraciones somáticas (mutación patógena o monosomía 7) en 64 pacientes (65,3 %), mientras que se encontraron 2 o más alteraciones en 34 pacientes (34,7 %).[18] En el análisis multivariante, el número de mutaciones (2 o más vs. 0 a 1) conservó la significación como factor de pronóstico de supervivencia sin complicaciones (SSC) y supervivencia general (SG) más precarias. Una mayor proporción de pacientes con diagnóstico de 2 o más alteraciones tenían más edad y eran varones; estos pacientes también exhibieron una tasa más alta de monosomía 7 o mutación somática en NF1.[18]
    • En otro estudio se observó que alrededor de 60 % de los pacientes tenían 1 o más mutaciones adicionales a la mutación en Ras que define la enfermedad. Estos pacientes tenían una SG inferior en comparación con los pacientes que no tenían mutaciones adicionales (SG a 3 años, 61 Vs 85 % respectivamente).[17]
    • En un tercer estudio se observó una tendencia hacia una SG inferior para los pacientes con 2 mutaciones o más en comparación con los pacientes con 1 mutación o ninguna.[19]
  2. Mutaciones dobles de la vía Ras. A pesar de que las mutaciones en los 5 genes canónicos de la vía Ras relacionados con la LMMJ (NF1, NRAS, KRAS, PTPN11, y CBL) son por lo general mutuamente excluyentes, 4 a 17 % de los casos presentan mutaciones en 2 de estos genes de la vía Ras,[17,18] un hallazgo que se ha relacionado con un pronóstico más precario.[17,18]
    • En un informe se identificaron 2 mutaciones en la vía Ras en 11 % de los pacientes de LMMJ, y estos pacientes tuvieron una SSC significativamente inferior (14 %) en comparación con la supervivencia de los pacientes que tenían una sola mutación en la vía Ras (62 %). Los pacientes con el síndrome de Noonan se excluyeron del análisis.[18]
    • Se informaron resultados similares en un segundo estudio en el que se observó que los pacientes con mutaciones dobles en la vía Ras (15 de 96 pacientes) tenían tasas de supervivencia más bajas que los pacientes sin mutaciones adicionales o con mutaciones adicionales a la mutación de la vía Ras.[17]
  3. Edad, recuento de plaquetas y concentración de hemoglobina fetal después de cualquier tratamiento. Tradicionalmente, más de 90 % de los pacientes con LMMJ morían a pesar de la quimioterapia,[23] pero ahora el uso del trasplante de células madres hematopoyéticas (TCMH) se traduce en tasas de supervivencia de casi 50 %.[24] Los pacientes siguen tres tipos distintos de evolución clínica:
    • Enfermedad rápidamente progresiva y deceso temprano.
    • Enfermedad estable transitoria seguida de progresión y muerte.
    • Mejoría clínica que dura hasta 9 años antes de la progresión o, de manera infrecuente, supervivencia a largo plazo.
    Los factores de pronóstico favorable de la supervivencia después de cualquier terapia son: edad menor de 2 años, recuento de plaquetas mayor a 33 × 109/l, y concentraciones bajas de hemoglobina fetal ajustadas según la edad.[1,2] Por el contrario, ser mayor de 2 años y tener concentraciones sanguíneas altas de hemoglobina fetal en el momento del diagnóstico predicen un pronóstico precario.[1,2]
  4. Perfil de metilación del ADN. En un estudio se aplicó un perfil de metilación del ADN a una cohorte de descubrimiento de 39 pacientes de LMMJ y a una cohorte de validación de 40 pacientes. En ambas cohortes se observaron subgrupos de LMMJ característicos con grados de metilación alto, medio o bajo. Los pacientes con los grados de metilación más bajos tuvieron las tasas de supervivencia más altas, y en la cohorte de metilación baja todos menos 1 de los 15 pacientes presentaron resolución espontánea. El estado de metilación alta se relacionó con tasas más bajas de SSC.[25]
    En otro estudio se aplicó un perfil de metilación del ADN a una cohorte de 106 pacientes de LMMJ y se observó un subgrupo de pacientes con un perfil de hipermetilación y un subgrupo de pacientes con un perfil de hipometilación. Los pacientes del grupo de hipermetilación tuvieron una SG significativamente más baja que la de los pacientes el grupo de hipometilación (SG a 5 años, 46 vs. 73 %, respectivamente). Los pacientes en el grupo de hipermetilación también tuvieron una tasa de supervivencia sin trasplante a 5 años significativamente más precaria que la de los pacientes del grupo de hipometilación (2,2 %, IC 95 %, 0,2–10,1 % vs. 41,2 %; IC 95 %, 27,1–54,8 %). El estado de hipermetilación se relacionó con 2 o más mutaciones, concentraciones más altas de hemoglobina fetal, mayor edad y recuento de plaquetas más bajo en el momento del diagnóstico. Todos los pacientes con síndrome de Noonan estaban dentro del grupo de hipometilación.[19]
  5. Sobrexpresión de LIN28B. La sobrexpresión de LIN28B se presenta en casi la mitad de los niños con LMMJ e identifica un subgrupo de LMMJ distintivo desde el punto de vista biológico. La LIN28B es una proteína de unión al ARN que regula la renovación de células madre. La sobrexpresión de LIN28B se correlacionó de forma directa con las concentraciones sanguíneas altas de hemoglobina fetal y la edad (ambos relacionados con un pronóstico más precario), y se correlacionó de forma inversa con monosomía 7 (también relacionada con un pronóstico más precario). Aunque la sobrexpresión de LIN28B permite identificar un subconjunto de pacientes con aumento de riesgo de fracaso del tratamiento, se encontró que no era un factor de pronóstico independiente cuando se consideran otros factores como la edad o la monosomía 7.[26] En otro estudio también se observó un subgrupo de pacientes de LMMJ con aumento de la expresión de LIN28B y se identificó a LIN28B como el gen cuya expresión se relacionó de manera más contundente con el estado de hipermetilación.[19]

Tratamiento de la leucemia mielomonocítica juvenil

Las opciones de tratamiento de la LMMJ son las siguientes:
  • Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).
La función de la terapia antileucémica convencional en el tratamiento de la LMMJ no está definida. La falta de criterios consensuados de respuesta para la LMMJ complica la determinación de la función de fármacos específicos para el tratamiento de la LMMJ.[27] Algunos fármacos que demostraron actividad antileucémica contra la LMMJ son el etopósido, la citarabina, las tiopurinas (tioguanina y mercaptopurina), la isotretinoína y los inhibidores de la farnesil, pero ninguno ha logrado demostrar que mejore el desenlace.[27-31]; [32][Grado de comprobación: 2B]
En la actualidad, el TCMH ofrece la mejor probabilidad de cura de la LMMJ.[24,33-36]
Datos probatorios (trasplante de células madre hematopoyéticas):
  1. En un informe reciente del European Working Group on Childhood Myelodysplastic Syndromes llevado a cabo en múltiples centros, se incluyó a 100 receptores de trasplantes tratados con un régimen preparatorio común de busulfano, ciclofosfamida y melfalán, con globulina antitimocítica o sin esta. Los receptores de trasplantes se habían tratado con quimioterapia pretrasplante de diversa intensidad o fármacos diferenciadores, y algunos pacientes se habían sometido a esplenectomía.[24]
    • La tasa de SSC a 5 años fue de 55 % para los niños con LMMJ que recibieron un trasplante de donante emparentado compatible con HLA idéntico y de 49 % en los niños con LMMJ que recibieron trasplantes de células de donantes no emparentados.
    • En el análisis multivariante no se observaron efectos en la supervivencia de la quimioterapia similar a la utilizada para la LMA versus la quimioterapia de dosis baja o la ausencia de quimioterapia.
    • No se observaron efectos en la supervivencia de la esplenectomía antes del trasplante o diferencias en el tamaño del bazo.
    • Tampoco se encontraron diferencias en la comparación de los desenlaces a partir de donantes emparentados versus no emparentados.
    • Solo factores como una edad de más de 4 años y el sexo mostraron ser factores de pronóstico adverso del desenlace y de presentar mayor riesgo de recaída (riesgo relativo [RR], 2,24 [1,07–4,69]; P = 0,032 para mayor edad; RR, 2,22 [1,09–4,50]; P = 0,028 para las mujeres).[24]
  2. El trasplante de sangre de cordón umbilical produce una supervivencia sin enfermedad a 5 años de 44 %, con mejores desenlaces en los niños menores de 1,4 años en el momento del diagnóstico, así como para aquellos con un cariotipo sin monosomía 7 y para quienes reciben unidades de sangre de cordón con compatibilidad de HLA 5/6 a 6/6.[37][Grado de comprobación: 3iiDii] Esto indica que la sangre de cordón umbilical puede proporcionar una fuente adicional de donantes para este grupo de niños.
  3. En un pequeño número de pacientes también se notificó el uso de regímenes preparatorios de intensidad reducida para disminuir los efectos adversos del trasplante; en general se usa para pacientes que no son aptos para el TCMH mielosupresor.[38,39]
    El COG condujo un ensayo aleatorizado con niños con LMMJ en el que se comparó el régimen preparatorio de intensidad estándar (busulfano/ciclofosfamida/melfalán) con un régimen de intensidad reducida (busulfano/fludarabina).[40]
    • Se interrumpió temprano la inscripción en el ensayo cuando en un análisis intermedio se observó una frecuencia más alta de recaída o persistencia de la enfermedad (7 de 9 pacientes) en niños sometidos al régimen de intensidad reducida que en los niños sometidos al régimen de intensidad estándar (1 de 6 pacientes).
La recidiva de la enfermedad es la causa primaria de fracaso del tratamiento para los niños con LMMJ después de un TCMH y se presenta en 30 a 40 % de los casos.[24,33,34] Si bien la función de las infusiones de linfocitos de donantes es incierta,[41] en informes se indica que cerca de 50 % de los pacientes con recaída de LMMJ se pueden tratar con éxito con un segundo TCMH.[42]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov website.
A continuación se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • COG-ADVL1521 (NCT03190915) (Trametinib in Treating Patients With Relapsed or Refractory JMML): en este ensayo se evalúa la actividad del trametinib (inhibidor de MEK1/2, que está secuencia abajo de las vías de señalización RAS/MAPK) en pacientes pediátricos de LMMJ en recaída o resistente al tratamiento. El fundamento del estudio de este fármaco se basa en el hallazgo de que casi todas las mutaciones génicas que se encuentran en la LMMJ conducen a la señalización aberrante de la vía RAS. Son pacientes aptos para participar en el ensayo quienes tienen enfermedad en recaída o que persiste después de recibir quimioterapia intravenosa (como fludarabina o citarabina) o un trasplante de células madre hematopoyéticas, pero no quienes recibieron dosis bajas de quimioterapia oral (como mercaptopurina). La meta principal del ensayo es determinar la tasa de respuesta al trametinib oral administrado diariamente en ciclos de 28 días.
Bibliografía
  1. Passmore SJ, Chessells JM, Kempski H, et al.: Paediatric myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukaemia in the UK: a population-based study of incidence and survival. Br J Haematol 121 (5): 758-67, 2003. [PUBMED Abstract]
  2. Niemeyer CM, Arico M, Basso G, et al.: Chronic myelomonocytic leukemia in childhood: a retrospective analysis of 110 cases. European Working Group on Myelodysplastic Syndromes in Childhood (EWOG-MDS) Blood 89 (10): 3534-43, 1997. [PUBMED Abstract]
  3. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al.: The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 127 (20): 2391-405, 2016. [PUBMED Abstract]
  4. Chan RJ, Cooper T, Kratz CP, et al.: Juvenile myelomonocytic leukemia: a report from the 2nd International JMML Symposium. Leuk Res 33 (3): 355-62, 2009. [PUBMED Abstract]
  5. Loh ML: Recent advances in the pathogenesis and treatment of juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol 152 (6): 677-87, 2011. [PUBMED Abstract]
  6. Bresolin S, Zecca M, Flotho C, et al.: Gene expression-based classification as an independent predictor of clinical outcome in juvenile myelomonocytic leukemia. J Clin Oncol 28 (11): 1919-27, 2010. [PUBMED Abstract]
  7. Olk-Batz C, Poetsch AR, Nöllke P, et al.: Aberrant DNA methylation characterizes juvenile myelomonocytic leukemia with poor outcome. Blood 117 (18): 4871-80, 2011. [PUBMED Abstract]
  8. Stiller CA, Chessells JM, Fitchett M: Neurofibromatosis and childhood leukaemia/lymphoma: a population-based UKCCSG study. Br J Cancer 70 (5): 969-72, 1994. [PUBMED Abstract]
  9. Choong K, Freedman MH, Chitayat D, et al.: Juvenile myelomonocytic leukemia and Noonan syndrome. J Pediatr Hematol Oncol 21 (6): 523-7, 1999 Nov-Dec. [PUBMED Abstract]
  10. Tartaglia M, Niemeyer CM, Fragale A, et al.: Somatic mutations in PTPN11 in juvenile myelomonocytic leukemia, myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia. Nat Genet 34 (2): 148-50, 2003. [PUBMED Abstract]
  11. Kratz CP, Niemeyer CM, Castleberry RP, et al.: The mutational spectrum of PTPN11 in juvenile myelomonocytic leukemia and Noonan syndrome/myeloproliferative disease. Blood 106 (6): 2183-5, 2005. [PUBMED Abstract]
  12. Strullu M, Caye A, Lachenaud J, et al.: Juvenile myelomonocytic leukaemia and Noonan syndrome. J Med Genet 51 (10): 689-97, 2014. [PUBMED Abstract]
  13. Loh ML, Sakai DS, Flotho C, et al.: Mutations in CBL occur frequently in juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 114 (9): 1859-63, 2009. [PUBMED Abstract]
  14. Muramatsu H, Makishima H, Jankowska AM, et al.: Mutations of an E3 ubiquitin ligase c-Cbl but not TET2 mutations are pathogenic in juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 115 (10): 1969-75, 2010. [PUBMED Abstract]
  15. Niemeyer CM, Kang MW, Shin DH, et al.: Germline CBL mutations cause developmental abnormalities and predispose to juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Genet 42 (9): 794-800, 2010. [PUBMED Abstract]
  16. Pérez B, Mechinaud F, Galambrun C, et al.: Germline mutations of the CBL gene define a new genetic syndrome with predisposition to juvenile myelomonocytic leukaemia. J Med Genet 47 (10): 686-91, 2010. [PUBMED Abstract]
  17. Caye A, Strullu M, Guidez F, et al.: Juvenile myelomonocytic leukemia displays mutations in components of the RAS pathway and the PRC2 network. Nat Genet 47 (11): 1334-40, 2015. [PUBMED Abstract]
  18. Stieglitz E, Taylor-Weiner AN, Chang TY, et al.: The genomic landscape of juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Genet 47 (11): 1326-33, 2015. [PUBMED Abstract]
  19. Murakami N, Okuno Y, Yoshida K, et al.: Integrated molecular profiling of juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 131 (14): 1576-1586, 2018. [PUBMED Abstract]
  20. Sakaguchi H, Okuno Y, Muramatsu H, et al.: Exome sequencing identifies secondary mutations of SETBP1 and JAK3 in juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Genet 45 (8): 937-41, 2013. [PUBMED Abstract]
  21. Hernández-Porras I, Fabbiano S, Schuhmacher AJ, et al.: K-RasV14I recapitulates Noonan syndrome in mice. Proc Natl Acad Sci U S A 111 (46): 16395-400, 2014. [PUBMED Abstract]
  22. Chang T, Krisman K, Theobald EH, et al.: Sustained MEK inhibition abrogates myeloproliferative disease in Nf1 mutant mice. J Clin Invest 123 (1): 335-9, 2013. [PUBMED Abstract]
  23. Freedman MH, Estrov Z, Chan HS: Juvenile chronic myelogenous leukemia. Am J Pediatr Hematol Oncol 10 (3): 261-7, 1988 Fall. [PUBMED Abstract]
  24. Locatelli F, Nöllke P, Zecca M, et al.: Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in children with juvenile myelomonocytic leukemia (JMML): results of the EWOG-MDS/EBMT trial. Blood 105 (1): 410-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  25. Stieglitz E, Mazor T, Olshen AB, et al.: Genome-wide DNA methylation is predictive of outcome in juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Commun 8 (1): 2127, 2017. [PUBMED Abstract]
  26. Helsmoortel HH, Bresolin S, Lammens T, et al.: LIN28B overexpression defines a novel fetal-like subgroup of juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 127 (9): 1163-72, 2016. [PUBMED Abstract]
  27. Bergstraesser E, Hasle H, Rogge T, et al.: Non-hematopoietic stem cell transplantation treatment of juvenile myelomonocytic leukemia: a retrospective analysis and definition of response criteria. Pediatr Blood Cancer 49 (5): 629-33, 2007. [PUBMED Abstract]
  28. Castleberry RP, Emanuel PD, Zuckerman KS, et al.: A pilot study of isotretinoin in the treatment of juvenile chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 331 (25): 1680-4, 1994. [PUBMED Abstract]
  29. Woods WG, Barnard DR, Alonzo TA, et al.: Prospective study of 90 children requiring treatment for juvenile myelomonocytic leukemia or myelodysplastic syndrome: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 20 (2): 434-40, 2002. [PUBMED Abstract]
  30. Loh ML: Childhood myelodysplastic syndrome: focus on the approach to diagnosis and treatment of juvenile myelomonocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010: 357-62, 2010. [PUBMED Abstract]
  31. Hasle H: Myelodysplastic and myeloproliferative disorders in children. Curr Opin Pediatr 19 (1): 1-8, 2007. [PUBMED Abstract]
  32. Stieglitz E, Ward AF, Gerbing RB, et al.: Phase II/III trial of a pre-transplant farnesyl transferase inhibitor in juvenile myelomonocytic leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 62 (4): 629-36, 2015. [PUBMED Abstract]
  33. Smith FO, King R, Nelson G, et al.: Unrelated donor bone marrow transplantation for children with juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol 116 (3): 716-24, 2002. [PUBMED Abstract]
  34. Yusuf U, Frangoul HA, Gooley TA, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation in children with myelodysplastic syndrome or juvenile myelomonocytic leukemia: the Seattle experience. Bone Marrow Transplant 33 (8): 805-14, 2004. [PUBMED Abstract]
  35. Baker D, Cole C, Price J, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation in juvenile myelomonocytic leukemia without total body irradiation. J Pediatr Hematol Oncol 26 (3): 200-3, 2004. [PUBMED Abstract]
  36. Locatelli F, Niemeyer CM: How I treat juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 125 (7): 1083-90, 2015. [PUBMED Abstract]
  37. Locatelli F, Crotta A, Ruggeri A, et al.: Analysis of risk factors influencing outcomes after cord blood transplantation in children with juvenile myelomonocytic leukemia: a EUROCORD, EBMT, EWOG-MDS, CIBMTR study. Blood 122 (12): 2135-41, 2013. [PUBMED Abstract]
  38. Yabe M, Sako M, Yabe H, et al.: A conditioning regimen of busulfan, fludarabine, and melphalan for allogeneic stem cell transplantation in children with juvenile myelomonocytic leukemia. Pediatr Transplant 12 (8): 862-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  39. Koyama M, Nakano T, Takeshita Y, et al.: Successful treatment of JMML with related bone marrow transplantation after reduced-intensity conditioning. Bone Marrow Transplant 36 (5): 453-4; author reply 454, 2005. [PUBMED Abstract]
  40. Dvorak CC, Satwani P, Stieglitz E, et al.: Disease burden and conditioning regimens in ASCT1221, a randomized phase II trial in children with juvenile myelomonocytic leukemia: A Children's Oncology Group study. Pediatr Blood Cancer 65 (7): e27034, 2018. [PUBMED Abstract]
  41. Yoshimi A, Bader P, Matthes-Martin S, et al.: Donor leukocyte infusion after hematopoietic stem cell transplantation in patients with juvenile myelomonocytic leukemia. Leukemia 19 (6): 971-7, 2005. [PUBMED Abstract]
  42. Yoshimi A, Mohamed M, Bierings M, et al.: Second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) results in outcome similar to that of first HSCT for patients with juvenile myelomonocytic leukemia. Leukemia 21 (3): 556-60, 2007. [PUBMED Abstract]
Publicado por en

No hay comentarios:

Publicar un comentario

Suscribirse a: Enviar comentarios (Atom)