sábado, 8 de junio de 2019

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil (PDQ®) 11/12 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer



Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud



Leucemia mielógena crónica



Incidencia

La leucemia mielógena crónica (LMC) representa menos de 5 % de todas las leucemias infantiles y, en el intervalo de edad pediátrica, se presenta con mayor frecuencia en los adolescentes mayores.[1]

Anomalías moleculares

La anomalía citogenética más característica de la LMC es el cromosoma Filadelfia (Ph), una translocación de los cromosomas 9 y 22 (t(9;22)) que produce la proteína de fusión BCR-ABL1.[2]

Cuadro clínico inicial

La LMC se caracteriza por una leucocitosis pronunciada que, a menudo, se relaciona con trombocitosis y, a veces, con un funcionamiento plaquetario anormal. Una aspiración o biopsia de médula ósea revela hipercelularidad con maduración granulocítica relativamente normal y no se observa un aumento importante en los blastocitos leucémicos. A pesar de que se observa actividad reducida de la fosfatasa alcalina leucocitaria en la LMC, este no es un hallazgo específico.
La LMC tiene las tres fases clínicas siguientes:
  • Fase crónica. La fase crónica, que dura cerca de 3 años cuando no se trata, por lo general se manifiesta con síntomas secundarios a la hiperleucocitosis como debilidad, fiebre, sudores nocturnos, dolor óseo, disnea, priapismo, dolor en el cuadrante superior izquierdo (esplenomegalia) y, en pocas ocasiones, hipoacusia y trastornos visuales.
  • Fase acelerada. La fase acelerada se caracteriza por esplenomegalia progresiva, trombocitopenia y un porcentaje alto de blastocitos periféricos y en la médula ósea, junto con acumulación de anomalías cariotípicas además del cromosoma Ph.
  • Fase de crisis blástica. La crisis blástica es visible en la médula ósea, con más de 20 % de blastocitos o lesiones cloromatosas y una imagen clínica indistinguible de una leucemia aguda. Cerca de dos tercios de las crisis blásticas son mieloides, y el resto es linfoide, por lo usual de linaje B. Los pacientes en crisis blástica morirán al cabo de pocos meses.[3]

Tratamiento de la leucemia mielógena crónica: Perspectiva histórica

En la era previa a los inhibidores de la tirosina cinasa (ITC), el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico era el tratamiento primario para los niños con LMC. En informes publicados en este período, se describen tasas de supervivencia de 70 a 80 % cuando se utilizó un donante emparentado con compatibilidad (DEC) de HLA para tratar a los niños durante la fase crónica temprana; las tasa de supervivencia fueron más bajas cuando se utilizaron donantes no emparentados con compatibilidad de HLA.[4-6]
Las tasas de recaída fueron bajas (menos de 20 %) cuando los trasplantes se hicieron durante la fase crónica.[4,5] En la mayoría de los informes, la causa primaria de muerte se relacionó con la mortalidad a causa del tratamiento, que aumenta cuando se usan donantes no emparentados con compatibilidad de HLA en comparación con DEC de HLA.[4,5] La evaluación con ADN de alta resolución de la compatibilidad de los alelos de HLA parece disminuir las tasas de mortalidad relacionada con el tratamiento, que lleva a mejorar el desenlace cuando se usa un TCMH de donantes no emparentados.[7]
En comparación con el trasplante en la fase crónica, el trasplante durante la fase acelerada o la crisis blástica, así como durante la segunda fase crónica, produce una disminución significativa de la supervivencia.[4-6] El uso de reducción de linfocitos T para evitar la enfermedad de injerto contra huésped produjo una tasa de recaída más alta y redujo la supervivencia general (SG);[8] ello respalda el aporte del efecto de injerto contra leucemia para un desenlace favorable después de un TCMH alogénico.
La introducción del ITC imatinib como opción terapéutica dirigida a inhibir la cinasa de fusión BCR-ABL revolucionó el tratamiento de los pacientes con LMC, tanto en niños como en adultos.[9] Debido a que gran parte de los datos sobre el uso de los inhibidores de tirosinas cinasas (ITC) para la LMC provienen de ensayos clínicos con adultos, primero se describe la experiencia con adultos, seguida de una descripción de la experiencia más limitada con niños.

Tratamiento de la leucemia mielógena crónica con inhibidores de tirosinas cinasas

El imatinib es un inhibidor potente de la tirosina cinasa ABL y también de los receptores (α y β) del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (FCDP) y de KIT. El tratamiento con imatinib produce remisiones clínicas, citogenéticas y moleculares (definidas por la ausencia del transcrito de la fusión BCR-ABL) en una proporción alta de pacientes de LMC tratados durante la fase crónica.[10]
Datos probatorios (imatinib para adultos):
  1. El imatinib reemplazó el uso del interferón α recombinante para el tratamiento inicial de la LMC a partir de los resultados de un ensayo numeroso de fase III en el que se comparó el imatinib con el interferón combinado con citarabina (IRIS).[11,12]
    • Los pacientes que recibieron imatinib presentaron tasas de respuesta citogenética completa más altas (76 vs. 14 % a los 18 meses).[11] La tasa de fracaso del tratamiento disminuyó con el paso del tiempo, de 3,3 y 7,5 % en el primer y segundo año de tratamiento con imatinib, respectivamente, a menos de 1 % al quinto año de tratamiento.[12]
    • Después de eliminar del análisis a los pacientes que murieron por causas no relacionadas con la LMC o el trasplante, la tasa de supervivencia general calculada para los pacientes asignados al azar a imatinib fue de 95 % a los 60 meses.[12]
Se establecieron pautas de tratamiento con imatinib para adultos con LMC de acuerdo con la respuesta del paciente al tratamiento, que incluye el tiempo para lograr una respuesta hematológica completa, una respuesta citogenética completa y una respuesta molecular importante (definida como el logro de una disminución de 3 log en el cociente BCR-ABL1/gen de control).[13-16]
El cumplimiento inadecuado del tratamiento es una causa principal de pérdida de la respuesta citogenética completa y de fracaso del imatinib para los adultos con LMC durante el tratamiento a largo plazo.[17] Se encontró que identificar mutaciones del dominio de la cinasa BCR-ABL1 en el momento del fracaso o la respuesta subóptima al tratamiento con imatinib también tiene consecuencias clínicas,[18] porque hay otros inhibidores de la cinasa BCR-ABL (por ejemplo, dasatinib y nilotinib) que mantienen su actividad contra algunas mutaciones (aunque no todas) que confieren resistencia al imatinib.[13,19,20]
Se demostró que otros dos ITC, dasatinib y nilotinib, son eficaces para los pacientes con reacción inadecuada al imatinib, aunque no para los pacientes con mutación en T315I. Tanto dasatinib como nilotinib recibieron la aprobación de registro sanitario para el tratamiento de los adultos con diagnóstico nuevo de LMC en fase crónica, a partir de los siguientes estudios:
  • Dasatinib. El dasatinib se aprobó a partir de un ensayo de fase III en el que se comparó el dasatinib (100 mg por día) con el imatinib (400 mg por día).[21] No hubo diferencias significativas en la supervivencia sin progresión (SSP) o la SG. Sin embargo, después de 12 meses de tratamiento, el dasatinib se relacionó con una tasa más alta de respuesta citogenética completa (83 vs. 72 %, P = 0,001) y una respuesta molecular importante (46 vs. 28 %, P < 0,0001). Las respuestas se lograron en menos tiempo con el dasatinib (P < 0,0001).
  • Nilotinib. El nilotinib (dosis de 300 o 400 mg 2 veces por día) se comparó con el imatinib (400 mg por día) en un ensayo de fase III.[22] Al cabo de 12 meses, las tasas de respuesta citogenética completa fueron significativamente más altas para el nilotinib (80 % para la dosis de 300 mg y 78 % para la dosis de 400 mg) que para el imatinib (65 %) (P < 0,001 para ambas comparaciones). Además, el nilotinib se relacionó con tasas más altas de respuesta molecular (44 % para la dosis de 300 mg y 43 % para la dosis de 400 mg en comparación con 22 % para el imatinib, P < 0,001 para ambas comparaciones). El nilotinib en dosis de 300 mg 2 veces por día se relacionó con un perfil de inocuidad más favorable en comparación con la dosis de 400 mg.
Debido a la superioridad sobre el imatinib en términos de tasas de respuesta citogenética completa y respuesta molecular importante, tanto dasatinib como nilotinib se usan mucho como tratamiento de primera línea en adultos con LMC. Sin embargo, según parece, la SSP y la SG son similares para los tres fármacos a pesar de que se observan respuestas más rápidas cuando el dasatinib o el nilotinib se usan como tratamiento primario en comparación con el imatinib.[23,24] Se necesitará seguimiento adicional para definir mejor el efecto de estos fármacos sobre la SSP y la SG a largo plazo.
El bosutinib es otro ITC que actúa sobre la fusión BCR-ABL y que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó para el tratamiento de los adultos con LMC en todas las fases que presentan intolerancia a un tratamiento previo con otro ITC o cuya enfermedad es resistente a tratamientos previos. El bosutinib no se ha estudiado en la población pediátrica.
El ponatinib es un inhibidor de BCR-ABL eficaz contra la mutación en T315I.[25] El ponatinib indujo respuestas objetivas en casi 70 % de los adultos que recibieron tratamiento intenso previo para una LMC en fase crónica, y se observaron respuestas a pesar de que se encontró desde el inicio una mutación del dominio de cinasa BCR-ABL.[26] La formulación del ponatinib se complicó por las tasas altas de obstrucciones vasculares que se observaron en los pacientes que recibían el medicamento; las trombosis arteriales y venosas y las obstrucciones (incluso infarto del miocardio y accidente cerebrovascular) se presentaron en más de 20 % de los pacientes tratados.[27] El ponatinib no se ha estudiado en la población pediátrica.
En los adultos con LMC que se someten a TCMH alogénico no hay datos probatorios de que el imatinib pretrasplante afecte de manera adversa el desenlace.
Datos probatorios (imatinib seguido de trasplante de células madre hematopoyéticas en adultos):
  1. En un estudio retrospectivo en el que se comparó a 145 pacientes que recibieron imatinib antes del trasplante con una cohorte histórica de 231 pacientes, no se observaron diferencias en los efectos tóxicos hepáticos tempranos o en la demora en la incorporación del injerto.[28]
    • Además, la SG, la supervivencia sin enfermedad, la recaída y la mortalidad no relacionada con la recaída fueron similares en las dos cohortes.
    • El único factor relacionado con un desenlace precario en la cohorte que recibió imatinib fue una respuesta inicial precaria al imatinib.
  2. En un informe del Center for International Blood and Marrow Transplant Research, se proporcionaron datos probatorios adicionales de la falta de efecto del imatinib pretrasplante sobre los desenlaces postrasplante; en este informe se compararon los desenlaces de 181 adultos y niños con LMC en la primera fase crónica tratados con imatinib antes del TCMH con 657 personas que no recibieron imatinib antes del TCMH.[29]
    • En los pacientes en la primera fase crónica, la terapia con imatinib antes del TCMH se relacionó con mejor SG.
  3. En un tercer informe de imatinib seguido por TCMH alogénico se respalda la eficacia de esta estrategia de trasplante para los pacientes con fracaso del imatinib en la primera fase crónica.[13]
    • La tasa de SG a 3 años fue de 94 % para este grupo (n = 37), y cerca de 90 % logró una remisión molecular completa después del TCMH.
En los adultos tratados con un ITC solo (sin TCMH), se desconoce la duración óptima del tratamiento y a la mayoría de los pacientes se les sigue administrando tratamiento con un ITC por tiempo indefinido.
Datos probatorios (duración de la terapia con imatinib en adultos):
  1. En un esfuerzo por contestar la pregunta sobre la duración del tratamiento, en un estudio prospectivo se notificó que 69 adultos tratados con imatinib durante más de 2 años lograron una respuesta citogenética mayor durante más de 2 años. A los pacientes se les hizo seguimiento mensual y se les volvió a administrar imatinib si había indicios de recaída molecular.[30]
    • De este grupo, 61 % presentó recaída de la enfermedad y alrededor de 38 % todavía presentaba una respuesta citogenética importante a los 24 meses.
    • Cabe anotar que todos los pacientes con recidiva de la enfermedad volvieron a responder al reiniciarse el imatinib.
  2. En otro estudio se notificó sobre 40 pacientes con LMC en fase crónica que suspendieron el tratamiento con imatinib después de por lo menos 2 años de enfermedad residual mínima (ERM) indetectable por reacción en cadena de la polimerasa (RCP).[31]
    • Después de 24 meses, la probabilidad de remisión molecular sostenida para los pacientes que ya no recibían imatinib fue de 47,1 %.
    • La mayoría de las recidivas se presentaron en el transcurso de 4 meses después de suspender el tratamiento con imatinib; no surgieron recidivas después de 27 meses de observación.
    • Todos los pacientes con recaída molecular presentaron una respuesta favorable cuando se reinició el imatinib; al cabo de una mediana de seguimiento de 42 meses ningún paciente presentó enfermedad progresiva y en ninguno se encontró la fusión BCR-ABL.
Se necesita más investigación antes de que se pueda recomendar en la práctica clínica habitual suspender el imatinib u otras terapias dirigidas a BCR-ABL para los pacientes seleccionados con LMC que se encuentran en remisión molecular.

Tratamiento de la leucemia mielógena crónica infantil

Las opciones para los niños con LMC son las siguientes:
  1. Inhibidores de la tirosina cinasa, como el imatinib.
El imatinib mostró un grado alto de actividad en los niños con LMC, que es comparable con la actividad observada en adultos.[32-36]
Datos probatorios (imatinib en niños):
  1. En un ensayo prospectivo, 44 pacientes pediátricos con diagnóstico nuevo de LMC se trataron con imatinib (260 mg/día).[36]
    • La tasa de SSP a los 36 meses fue de 98 %.
    • Se logró una respuesta hematológica completa en 98 % de los pacientes.
    • La tasa de respuesta citogenética completa fue de 61 % y la tasa de respuesta molecular importante fue de 31 % a los 12 meses, similar a las tasas observadas para la LMC en fase crónica en adultos tratados con imatinib.
Como resultado de este grado alto de actividad, es común iniciar el tratamiento con imatinib en niños con LMC en lugar de proceder de inmediato con el trasplante alogénico de células madre.[37] Las características farmacocinéticas del imatinib en niños son congruentes con los resultados previos en adultos.[38]
Las dosis de imatinib usadas en los ensayos de fase II para los niños con LMC han oscilado entre 260 mg/m2 y 340 mg/m2; ello provee exposiciones farmacológicas comparables a las dosis fijas de 400 a 600 mg en adultos.[34-36]
Datos probatorios (dosis de imatinib en niños):
  1. En un estudio italiano de 47 pacientes pediátricos con LMC en fase crónica tratados con 340 mg/m2 por día de imatinib, se logró una respuesta citogenética completa en 91,5 % de los pacientes durante una mediana de tiempo de 6 meses; la tasa de respuesta molecular importante a los 12 meses fue de 66,6 %.[36]
    Por lo tanto, esto indica que comenzar con la dosis más alta de 340 mg/m2 tiene una eficacia superior y por lo general se tolera bien; la dosis se ajusta si fuera necesario de acuerdo con los efectos tóxicos.[35,36]
  2. Las respuestas moleculares tempranas, como las mediciones de ERM mediante RCP a los 3 meses del tratamiento se observan en hasta 10 % de los casos de tipo BCR-ABL1/ABL; se notificó que se relacionan con mejora de la SSP, de manera semejante a los datos de respuesta molecular temprana en adultos.[39]
Es adecuado usar en los niños las directrices de seguimiento para los adultos con LMC descritas antes.
Los niños por lo general toleran bien el imatinib, los efectos adversos a menudo son leves a moderados y reversibles una vez se interrumpe el tratamiento o se reduce la dosis.[34,35] Se presenta retraso del crecimiento en la mayoría de los niños en edad prepuberal que reciben imatinib.[40] Los niños que reciben imatinib y tienen alteración del crecimiento quizá presenten algo de aceleración del crecimiento durante los períodos de crecimiento repentino de la pubertad, pero están en riesgo de alcanzar una estatura adulta menor a la esperada; la mayoría de los pacientes no logran la estatura media de los progenitores.[40,41]
Hay menos datos publicados sobre la eficacia y toxicidad de los otros dos ITC (dasatinib y nilotinib) aprobados por la FDA para su uso en niños con LMC.
Datos probatorios (dasatinib en niños):
  1. En un ensayo de fase I de dasatinib en niños, se observó que el comportamiento farmacocinético, la tolerabilidad y la eficacia de este fármaco son similares a los observados en los adultos.[42,43]
  2. En un ensayo de fase II en el que participaron 84 niños con diagnóstico reciente de LMC en fase crónica, se administró una dosis diaria de 60 mg/m2 (comprimidos) o 72 mg/m2 (solución oral).[44]
    • Al finalizar 12 meses de tratamiento se logró una respuesta citogenética completa y una respuesta molecular importante (≥3 log o ≤0,1 % en la escala internacional) en 92 y 52 % de los pacientes, respectivamente, y una SSP a 4 años de 93 %.
    • El dasatinib se toleró bien, con muy pocos efectos adversos de grados 3 o 4. No se observaron derrames pleurales o pericárdicos, ni complicaciones pulmonares.
Datos probatorios (nilotinib en niños):
  1. A partir de los resultados de dos ensayos patrocinados, la FDA aprobó el nilotinib en marzo de 2018 para el tratamiento de los niños con LMC.[45,46] En un estudio inicial (NCT01077544 [CAMN107A2120]) de 11 pacientes, se evaluaron los datos farmacocinéticos, la inocuidad y la eficacia preliminar; en un segundo estudio (NCT01844765 [CAMN107A2203; AAML1321]) de 58 pacientes, se evaluaron la eficacia y la inocuidad. Se combinaron los datos de ambos estudios para un análisis conjunto de 69 pacientes, que incluyeron a 25 pacientes con diagnóstico reciente de LMC y 44 pacientes con LMC resistente o intolerante al tratamiento. En ambos estudios se administró una dosis de 230 mg/m2 2 veces al día (redondeada a la dosis de 50 mg más cercana, con una dosis máxima de 400 mg).[45]
    • En los pacientes con LMC de diagnóstico reciente, 60 % obtuvo una respuesta molecular importante después de 1 año, y 1 paciente tuvo progresión.
    • La tolerancia del nilotinib por parte de los niños fue similar a la observada en los adultos. Los efectos secundarios principales que afectaron a más de 30 % de los niños fueron: cefaleas, fiebre e hiperbilirrubinemia.
    • La prolongación del intervalo de QT corregido (QTc), que en este ensayo se definió como un aumento de >30 ms con respecto al valor de referencia, es un efecto secundario conocido del nilotinib, y se observó en 25 % de los niños en estos ensayos. Los investigadores recomiendan hacer un electrocardiograma al inicio, al cabo de 1 semana, luego de forma habitual y después de cada ajuste de la dosis.
No se ha establecido una dosis pediátrica inocua para los otros ITC (por ejemplo, bosutinib y ponatinib).

Tratamiento de la leucemia mieloide crónica recidivante o resistente al tratamiento

Las opciones de tratamiento para los niños con LMC recidivante o resistente al tratamiento son las siguientes:
  1. Otros inhibidores de la tirosina cinasa como el dasatinib o el nilotinib.
  2. TCMH alogénico.
En los niños que presentan una recaída hematológica o citogenética durante el tratamiento con imatinib o que tienen una respuesta inicial inadecuada al imatinib, se debería considerar la determinación de la mutación en el dominio de la cinasa de BCR-ABLpara ayudar a guiar la terapia posterior. De acuerdo con el estado de la mutación en el paciente, se pueden considerar otros inhibidores de la tirosina cinasa como el dasatinib o el nilotinib, a partir de la experiencia con estos fármacos en adultos y niños.[21,22,44,47-49]
Datos probatorios (dasatinib en niños con LMC resistentes o intolerantes al tratamiento):
  1. En 14 niños con LMC resistente o intolerante al tratamiento, 76 % de los pacientes tuvieron remisión citogenética completa, y 41 % de los pacientes tuvieron una respuesta molecular importante después de 12 meses de tratamiento con dasatinib. La SSP fue de 78 % a los 48 meses.[44]
Datos probatorios (nilotinib en niños con LMC resistente o intolerante al tratamiento):
  1. En 44 niños con LMC resistente o intolerante al imatinib o al dasatinib, 40,7 % de los pacientes obtuvieron respuestas moleculares importantes después de 12 meses de tratamiento con nilotinib. Después de una mediana de 11,3 meses, ningún paciente tuvo progresión de la enfermedad.[45]
El dasatinib y el nilotinib son activos contra muchas mutaciones BCR-ABL que confieren resistencia al imatinib, aunque son ineficaces para los pacientes que tienen una mutación en T315I. Cuando hay una mutación en T315I resistente a todos los inhibidores de la tirosina cinasa aprobados por la FDA se debe considerar un trasplante alogénico.
La pregunta sobre si un paciente pediátrico de LMC debe recibir un trasplante alogénico cuando se dispone de varios ITC sigue sin respuesta; sin embargo, en informes recientes se indica que la SSP no mejora cuando se utiliza un TCMH en comparación con la continuación del imatinib.[36] Las posibles ventajas y desventajas se deben examinar con el paciente y su familia. Aunque el TCMH es el único tratamiento curativo definitivo disponible para la LMC, se notificó sobre pacientes que interrumpieron el tratamiento con ITC después de remisiones moleculares sostenidas y que permanecieron en remisión molecular.[31]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.


Bibliografía
  1. Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649. Also available online. Last accessed February 07, 2019.
  2. Quintás-Cardama A, Cortes J: Molecular biology of bcr-abl1-positive chronic myeloid leukemia. Blood 113 (8): 1619-30, 2009. [PUBMED Abstract]
  3. O'Dwyer ME, Mauro MJ, Kurilik G, et al.: The impact of clonal evolution on response to imatinib mesylate (STI571) in accelerated phase CML. Blood 100 (5): 1628-33, 2002. [PUBMED Abstract]
  4. Millot F, Esperou H, Bordigoni P, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myeloid leukemia in childhood: a report from the Société Française de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire (SFGM-TC). Bone Marrow Transplant 32 (10): 993-9, 2003. [PUBMED Abstract]
  5. Cwynarski K, Roberts IA, Iacobelli S, et al.: Stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in children. Blood 102 (4): 1224-31, 2003. [PUBMED Abstract]
  6. Weisdorf DJ, Anasetti C, Antin JH, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia: comparative analysis of unrelated versus matched sibling donor transplantation. Blood 99 (6): 1971-7, 2002. [PUBMED Abstract]
  7. Lee SJ, Klein J, Haagenson M, et al.: High-resolution donor-recipient HLA matching contributes to the success of unrelated donor marrow transplantation. Blood 110 (13): 4576-83, 2007. [PUBMED Abstract]
  8. Horowitz MM, Gale RP, Sondel PM, et al.: Graft-versus-leukemia reactions after bone marrow transplantation. Blood 75 (3): 555-62, 1990. [PUBMED Abstract]
  9. Druker BJ: Translation of the Philadelphia chromosome into therapy for CML. Blood 112 (13): 4808-17, 2008. [PUBMED Abstract]
  10. Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, et al.: Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 346 (9): 645-52, 2002. [PUBMED Abstract]
  11. O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al.: Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 348 (11): 994-1004, 2003. [PUBMED Abstract]
  12. Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SG, et al.: Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 355 (23): 2408-17, 2006. [PUBMED Abstract]
  13. Saussele S, Lauseker M, Gratwohl A, et al.: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo SCT) for chronic myeloid leukemia in the imatinib era: evaluation of its impact within a subgroup of the randomized German CML Study IV. Blood 115 (10): 1880-5, 2010. [PUBMED Abstract]
  14. Hughes TP, Hochhaus A, Branford S, et al.: Long-term prognostic significance of early molecular response to imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia: an analysis from the International Randomized Study of Interferon and STI571 (IRIS). Blood 116 (19): 3758-65, 2010. [PUBMED Abstract]
  15. Kantarjian H, Cortes J: Considerations in the management of patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia receiving tyrosine kinase inhibitor therapy. J Clin Oncol 29 (12): 1512-6, 2011. [PUBMED Abstract]
  16. Bisen A, Claxton DF: Tyrosine kinase targeted treatment of chronic myelogenous leukemia and other myeloproliferative neoplasms. Adv Exp Med Biol 779: 179-96, 2013. [PUBMED Abstract]
  17. Ibrahim AR, Eliasson L, Apperley JF, et al.: Poor adherence is the main reason for loss of CCyR and imatinib failure for chronic myeloid leukemia patients on long-term therapy. Blood 117 (14): 3733-6, 2011. [PUBMED Abstract]
  18. Soverini S, Hochhaus A, Nicolini FE, et al.: BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet. Blood 118 (5): 1208-15, 2011. [PUBMED Abstract]
  19. Hazarika M, Jiang X, Liu Q, et al.: Tasigna for chronic and accelerated phase Philadelphia chromosome--positive chronic myelogenous leukemia resistant to or intolerant of imatinib. Clin Cancer Res 14 (17): 5325-31, 2008. [PUBMED Abstract]
  20. Brave M, Goodman V, Kaminskas E, et al.: Sprycel for chronic myeloid leukemia and Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia resistant to or intolerant of imatinib mesylate. Clin Cancer Res 14 (2): 352-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  21. Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, et al.: Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 362 (24): 2260-70, 2010. [PUBMED Abstract]
  22. Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, et al.: Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 362 (24): 2251-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  23. Jabbour E, Kantarjian HM, Saglio G, et al.: Early response with dasatinib or imatinib in chronic myeloid leukemia: 3-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood 123 (4): 494-500, 2014. [PUBMED Abstract]
  24. Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al.: Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia 30 (5): 1044-54, 2016. [PUBMED Abstract]
  25. O'Hare T, Shakespeare WC, Zhu X, et al.: AP24534, a pan-BCR-ABL inhibitor for chronic myeloid leukemia, potently inhibits the T315I mutant and overcomes mutation-based resistance. Cancer Cell 16 (5): 401-12, 2009. [PUBMED Abstract]
  26. Cortes JE, Kim DW, Pinilla-Ibarz J, et al.: A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 369 (19): 1783-96, 2013. [PUBMED Abstract]
  27. Prasad V, Mailankody S: The accelerated approval of oncologic drugs: lessons from ponatinib. JAMA 311 (4): 353-4, 2014 Jan 22-29. [PUBMED Abstract]
  28. Oehler VG, Gooley T, Snyder DS, et al.: The effects of imatinib mesylate treatment before allogeneic transplantation for chronic myeloid leukemia. Blood 109 (4): 1782-9, 2007. [PUBMED Abstract]
  29. Lee SJ, Kukreja M, Wang T, et al.: Impact of prior imatinib mesylate on the outcome of hematopoietic cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Blood 112 (8): 3500-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  30. Mahon FX, Réa D, Guilhot J, et al.: Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol 11 (11): 1029-35, 2010. [PUBMED Abstract]
  31. Ross DM, Branford S, Seymour JF, et al.: Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease: results from the TWISTER study. Blood 122 (4): 515-22, 2013. [PUBMED Abstract]
  32. Champagne MA, Capdeville R, Krailo M, et al.: Imatinib mesylate (STI571) for treatment of children with Philadelphia chromosome-positive leukemia: results from a Children's Oncology Group phase 1 study. Blood 104 (9): 2655-60, 2004. [PUBMED Abstract]
  33. Millot F, Guilhot J, Nelken B, et al.: Imatinib mesylate is effective in children with chronic myelogenous leukemia in late chronic and advanced phase and in relapse after stem cell transplantation. Leukemia 20 (2): 187-92, 2006. [PUBMED Abstract]
  34. Millot F, Baruchel A, Guilhot J, et al.: Imatinib is effective in children with previously untreated chronic myelogenous leukemia in early chronic phase: results of the French national phase IV trial. J Clin Oncol 29 (20): 2827-32, 2011. [PUBMED Abstract]
  35. Champagne MA, Fu CH, Chang M, et al.: Higher dose imatinib for children with de novo chronic phase chronic myelogenous leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 57 (1): 56-62, 2011. [PUBMED Abstract]
  36. Giona F, Putti MC, Micalizzi C, et al.: Long-term results of high-dose imatinib in children and adolescents with chronic myeloid leukaemia in chronic phase: the Italian experience. Br J Haematol 170 (3): 398-407, 2015. [PUBMED Abstract]
  37. Andolina JR, Neudorf SM, Corey SJ: How I treat childhood CML. Blood 119 (8): 1821-30, 2012. [PUBMED Abstract]
  38. Menon-Andersen D, Mondick JT, Jayaraman B, et al.: Population pharmacokinetics of imatinib mesylate and its metabolite in children and young adults. Cancer Chemother Pharmacol 63 (2): 229-38, 2009. [PUBMED Abstract]
  39. Millot F, Guilhot J, Baruchel A, et al.: Impact of early molecular response in children with chronic myeloid leukemia treated in the French Glivec phase 4 study. Blood 124 (15): 2408-10, 2014. [PUBMED Abstract]
  40. Shima H, Tokuyama M, Tanizawa A, et al.: Distinct impact of imatinib on growth at prepubertal and pubertal ages of children with chronic myeloid leukemia. J Pediatr 159 (4): 676-81, 2011. [PUBMED Abstract]
  41. Millot F, Guilhot J, Baruchel A, et al.: Growth deceleration in children treated with imatinib for chronic myeloid leukaemia. Eur J Cancer 50 (18): 3206-11, 2014. [PUBMED Abstract]
  42. Aplenc R, Blaney SM, Strauss LC, et al.: Pediatric phase I trial and pharmacokinetic study of dasatinib: a report from the children's oncology group phase I consortium. J Clin Oncol 29 (7): 839-44, 2011. [PUBMED Abstract]
  43. Zwaan CM, Rizzari C, Mechinaud F, et al.: Dasatinib in children and adolescents with relapsed or refractory leukemia: results of the CA180-018 phase I dose-escalation study of the Innovative Therapies for Children with Cancer Consortium. J Clin Oncol 31 (19): 2460-8, 2013. [PUBMED Abstract]
  44. Gore L, Kearns PR, de Martino ML, et al.: Dasatinib in Pediatric Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: Results From a Phase II Trial. J Clin Oncol 36 (13): 1330-1338, 2018. [PUBMED Abstract]
  45. Novartis Pharmaceuticals Corporation: TASIGNA (nilotinib): Prescribing Information. East Hanover, NJ: Novartis, 2018. Available online. Last accessed April 11, 2019.
  46. Hijiya N, Maschan A, Rizzari C, et al.: Efficacy and safety of nilotinib in pediatric patients with Philadelphia chromosome–positive (PH+) chronic myeloid leukemia (CML): results from a PHASE 2 trial. [Abstract] Pediatr Blood Cancer 64 (Suppl 3): A-O-032, 2017. Also available online. Last accessed April 11, 2019.
  47. Hochhaus A, Baccarani M, Deininger M, et al.: Dasatinib induces durable cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase with resistance or intolerance to imatinib. Leukemia 22 (6): 1200-6, 2008. [PUBMED Abstract]
  48. le Coutre P, Ottmann OG, Giles F, et al.: Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is active in patients with imatinib-resistant or -intolerant accelerated-phase chronic myelogenous leukemia. Blood 111 (4): 1834-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  49. Kantarjian H, O'Brien S, Talpaz M, et al.: Outcome of patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia post-imatinib mesylate failure. Cancer 109 (8): 1556-60, 2007. [PUBMED Abstract]
Publicado por en

No hay comentarios:

Publicar un comentario

Suscribirse a: Enviar comentarios (Atom)