Alzheimer: antitumorales para mejorar la memoria en enfermos

NEUROLOGÍA I/VII
Antitumorales para mejorar la memoria en enfermos de Alzheimer
JANO.es · 07 Septiembre 2009 12:53

Un estudio con ratones revela la posible utilidad de los inhibidores de la histona deacetilasa

Nuevos fármacos utilizados para tratar el cáncer podría ser capaz de mejorar los déficits de memoria en enfermos de Alzheimer, según concluye un estudio publicado por investigadores del Columbia University Medical Center en el “Journal of Alzheimer's Disease”.

Según los autores, los inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC), algunos de los cuales ya están autorizados en la actualidad, actúan sobre un defecto previamente desconocido en el cerebro de ratones con Alzheimer. Explican que para crear nuevos recuerdos, las neuronas del cerebro deben fabricar nuevas proteínas. El primer paso es abrir y leer el ADN, que contiene las instrucciones para la fabricación de las mismas. Para conseguirlo, la neurona se une a grupos acetilos, que desenrollan el ADN para hacerlo más accesible. Sin embargo, ese proceso no se lleva a cabo correctamente en los ratones con la enfermedad.

Lo que descubrieron es que la situación podría mejorarse con un inhibidor de la HDAC, que incrementa la acetilación del ADN y la transcripción genética. En sus experimentos observaron que los ratones con Alzheimer mejoraron su memoria tras recibir el fármaco, hasta el mismo nivel que ratones normales.
Columbia University Medical Center
Journal of Alzheimer's Disease


NEUROLOGÍA II/VII
Tres nuevos genes asociados al Alzheimer
JANO.es · 07 Septiembre 2009 12:22

Estudios de asociación del genoma completo llevados a cabo en relación con esta enfermedad por investigadores británicos y franceses han sido publicados “Nature Genetics”


Los resultados del estudio de asociación del genoma completo realizado en relación con la enfermedad de Alzheimer, con la participación de 16.000 individuos, ha permitido identificar tres nuevos genes asociados a la enfermedad. Los resultados se publican en “Nature Genetics”. Se trata de los primeros genes que se relacionan con la forma común de Alzheimer desde 1933. Fue entonces cuando se comprobó que el gen APOE4 estaba implicado en la enfermedad.

Ahora un equipo integrado principalmente por investigadores de varios centros británicos, ha revelado que otros dos genes, llamados CLU y PICALM, también se relacionan con el Alzheimer.

Explican que el CLU produce la clusterina, una proteína que protege el cerebro de distintas maneras. La mutación de este gen puede provocar que esa protección no se produzca. Por su parte, el PICALM codifica una proteína que es importante en las sinapsis neuronales y está implicado en el transporte de moléculas dentro y fuera de las células nerviosas. Los autores destacan que la salud de las sinapsis está estrechamente relacionada con la memoria en la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, alteraciones en los genes que afectan a las sinapsis probablemente tengan un efecto directo en el desarrollo de la enfermedad.

Por otro lado, un equipo francés publica en la misma revista la identificación de un tercer gen, llamado CR1. En su investigación, que ha analizado a más de 2.000 pacientes franceses con Alzheimer y a más de 5.300 controles, coinciden con los científicos británicos en el papel del gen CLU, y ponen en evidencia la implicación del gen del receptor 1 del componente de complemento (3b/4b), localizado en el cromosoma 1. Escriben que estudios previos apoyan el papel del CLU y el CR1 en la eliminación del péptido beta amiloide, principal componente de las placas de amiloide características de la enfermedad.
Nature Genetics 2009;doi:10.1038/ng.439
Nature Genetics 2009;doi:10.1038/ng.440
Nature Genetics


NEUROLOGÍA III/VII
Una variante genética predispone a las mujeres al Alzheimer
JANO.es y agencias · 12 Enero 2009 13:01

Afecta al gen PCDH11X, que codifica la protocaderina, perteneciente a una familia de proteínas que promueven la adhesión y señalización entre células del sistema nervioso central


Una variante en un gen del cromosoma X está asociada a un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer en mujeres, según un estudio de la Facultad de Medicina de la Clínica Mayo en Jacksonville (Estados Unidos) que se publica en la edición digital de "Nature Genetics". Según los autores, ésta es la primera prueba de la existencia de un factor de riesgo genético específico de uno de ambos sexos.

La variación en el gen APOE es el único factor de riesgo genético conocido que se ha confirmado en el Alzheimer de inicio tardío.

Los científicos, dirigidos por Steven Younkin, realizaron un estudio de asociación de genoma completo de individuos con enfermedad de Alzheimer e identificaron una variante en el gen PCDH11X que estaba asociada a la susceptibilidad a la enfermedad con un alto grado de significación estadística.

Cuando analizaron los datos relativos al sexo descubrieron que la asociación se restringía casi por completo a las mujeres. El PCDH11X codifica la protocaderina, que forma parte de una familia de proteínas que promueven la adhesión y señalización entre células del sistema nervioso central.

Algunas evidencias sugieren que las protocaderinas podrían separarse de una forma activa de una enzima relacionada con las formas de inicio precoz de la enfermedad de Alzheimer.
Mayo Clinic College of Medicine
Nature Genetics


NEUROLOGÍA IV/VII
Cuatro nuevos genes posiblemente implicados en el Alzheimer
JANO.es y agencias · 31 Octubre 2008 08:34


Se trata de los primeros datos que salen a la luz del Proyecto del Genoma del Alzheimer, y se publican en el "American Journal of Human Genetics"

Investigadores del Hospital General de Massachusetts (Estados Unidos) han identificado las localizaciones de cuatro nuevos genes que podrían influir en el riesgo de enfermedad de Alzheimer.

Los resultados, que se publican en el "American Journal of Human Genetics", son los primeros que salen a la luz del Proyecto del Genoma del Alzheimer, que promueve el Instituto Nacional de Salud Mental y la Fundación para la Curación del Alzheimer de Estados Unidos.

En una primera fase de su investigación, los científicos evaluaron alrededor de medio millón de marcadores de ADN que cubrían la mayor parte del genoma humano, de muestras de más de 400 familias en las que al menos tres de sus miembros habían sido diagnosticados de Alzheimer.

El análisis descubrió cinco marcadores que mostraban una asociación genética con la enfermedad. Uno de ellos correspondía al gen APOE, el único gen asociado con un mayor riesgo de desarrollar Alzheimer a edad avanzada. Para confirmar las cuatro nuevas localizaciones, los autores analizaron muestras de más de 900 familias adicionales. El indicador más potente se localizaba en el cromosoma 14 y fue corroborado más tarde por un análisis independiente que comparó 1.400 pacientes de Alzheimer con controles sanos.

Según explica el Dr. Rudolph Tanzi, director del estudio, "la asociación genética del Alzheimer con este nuevo gen del cromosoma 14, que como APOE parece influir en la edad de inicio, es lo suficientemente fuerte para garantizar investigaciones de seguimiento intensivas sobre su papel en el proceso de mortalidad de las células nerviosas en esta enfermedad".

Los investigadores señalan que este gen también se encuentra cerca del de la presenilina 1, un gen asociado a la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano. Aunque se desconoce si esta proximidad es una coincidencia, existe algún indicio de que podría controlar la actividad de otros genes.

Otro de los marcadores identificados se encuentra en un gen conocido por causar ataxia espinocerebelar, un trastorno del movimiento que interviene en la mortalidad de células nerviosas en otras partes del sistema nervioso central; y un tercero está en un gen que participa en el sistema inmunológico innato, parte del sistema de defensa del organismo frente a bacterias y virus.

El cuarto marcador se encuentra en un gen que produce una proteína sináptica, lo que resulta sorprendente si, como dicen los investigadores, se sabe que la pérdida de sipnasis se asocia con la demencia en el Alzheimer.
American Journal of Human Genetics
National Institute of Mental Health


NEUROLOGÍA V/VII
Nueva mutación genética relacionada con el Alzheimer
JANO.es y agencias · 15 Julio 2008 12:25

Científicos estadounidenses publican en "Cell" que una alteración en el gen CALHM1 se asocia a la aparición tardía de los síntomas de la enfermedad



Un trabajo firmado por científicos de la Facultad de Medicina Weill de la Universidad Cornell de Nueva York (Estados Unidos), publicado en "Cell", ha descubierto que la mutación de un gen llamado CALHM1, fruto de una señalización anómala del calcio, influye en el riesgo de desarrollar Alzheimer, enfermedad que afecta a cerca de 18 millones de personas en todo el mundo.

Según señala el Dr. Fabien Campagne, uno de los autores de la investigación, CALHM1 es "una atractiva y nueva diana farmacológica". "El diseño de medicamentos que activen este gen podría tener efectos beneficiosos en pacientes con o sin mutación", indicó.

La mutación de CALHM1 está asociada a una aparición tardía de los primeros síntomas del Alzheimer. Esta forma de la enfermedad afecta a personas con unos 65 años de edad y representa a cerca del 90% de los casos. La aparición temprana de los primeros síntomas, menos frecuente y relacionada con factores hereditarios, afecta a pacientes entre los 30 y los 65 años.

Según los científicos, la mutación de CALHM1 parece interrumpir un canal cerebral de calcio y propiciar la consecuente acumulación de proteína beta-amiloide. Para el Dr. Campagne, "variaciones en el gen CALHM pueden constituir un gran factor de riesgo para la aparición tardía del Alzheimer".
Cell 2008;133:1149-1161
Cell
Weill Medical College of Cornell University



NEUROLOGÍA VI/VII
Variantes genéticas asociadas al inicio temprano del Alzheimer
JANO.es y agencias · 10 Junio 2008 10:02


Se trata de alteraciones en el gen de tau, proteína implicada en la formación de los ovillos neurofibrilares característicos de la enfermedad

Investigadores de la Washington University Medical School, de Saint Louis (Estados Unidos), han identificado variaciones genéticas que están asociadas al inicio temprano de la enfermedad de Alzheimer. Los resultados de su estudio se publican en “Proceedings of the National Academy of Sciences”.

La enfermedad de Alzheimer está caracterizada por los denominados ovillos neurofibrilares y las placas de amiloide que se acumulan entre las células nerviosas del cerebro. Los ovillos neurofibrilares están compuestos de agregados de la proteína tau.

Estudios previos han intentado vincular variaciones en la secuencia del gen de la proteína tau con el riesgo de Alzheimer pero los resultados hasta ahora no han sido concluyentes.

Los autores, dirigidos por el Dr. John Kauwe, muestran que ciertas variantes en el gen de tau que no están vinculadas con el riesgo de Alzheimer, sin embargo, indican que la enfermedad podría iniciarse en una edad más temprana que en los casos típicos.

Los científicos analizaron ADN de 313 personas y se centraron en 21 localizaciones del gen tau que otros estudios habían indicado que variaban entre los individuos. Varias variantes en la secuencia se asociaron con mayores niveles de la proteína tau en el fluido cerebroespinal, pero sólo cuando se acompañaban por evidencias de que las placas de amiloide-beta estaban presentes en el cerebro, lo que indica que el paciente ya sufría Alzheimer.

Los investigadores sugieren que las personas que poseen estas variantes, si están destinadas a sufrir Alzheimer, son más propensas a experimentar un inicio precoz del declive cognitivo y la demencia.
PNAS 2008:10.1073/pnas.0801227105
Proceedings of the National Academy of Sciences
Washington University Medical School


NEUROLOGÍA VII/VII
Un gen asociado al Alzheimer aumenta el riesgo de demencia en diabéticos
JANO.es · 22 Enero 2008 09:29

Se trata de la variante APOE e-4, relacionada desde hace años con la enfermedad neurodegenerativa, tal como muestra un estudio aparecido en "Archives of Neurology"


Entre los individuos portadores de una mutación genética asociada a un aumento del riesgo de enfermedad de Alzheimer, el peligro de demencia aumenta si además presentan diabetes, según indica un estudio publicado en “Archives of Neurology”.

La investigación incluyó a 2.547 personas que tenían una media de 75 años de edad y que no presentaban demencia al ingresar en el ensayo, entre 1992 y 1994. Había 320 pacientes con diabetes y 602 que eran portadores del gen APOE e-4.

El equipo de la Dra. Lenore J. Launer, del National Institute on Aging, de Bethesda (Estados Unidos), diagnosticó 411 nuevos casos de demencia durante un seguimiento medio de 5,4 años. Entre esos casos se incluyeron 207 de Alzheimer, 58 de demencia vascular y 132 de Alzheimer con demencia vascular (enfermedad de Alzheimer mixta).

El riesgo de demencia se calculó después de tener en cuenta la posible influencia de la edad, la raza, los años de estudio, los factores de riesgo cardiovascular, la depresión y la enfermedad cerebrovascular.

En los participantes con diabetes, el riesgo de enfermedad de Alzheimer aumentó un 62%. Entre los portadores del APOE e-4, el riesgo fue 2,5 veces mayor.Los riesgos correspondientes de enfermedad de Alzheimer mixta fueron similares. Ni la diabetes ni el APOE e-4 afectaban el riesgo de demencia vascular.

"Al comparar el riesgo de los que tenían tanto diabetes como APOE e-4 con el de los que tenían uno u otro de los factores de riesgo, los resultados parecen indicar una interacción sinérgica entre los dos factores de riesgo", informa el grupo de la Dra. Launer.

El riesgo de desarrollar Alzheimer y enfermedad de Alzheimer mixta en los pacientes con ambos factores era 5 veces y 4,2 veces mayor respectivamente.

Los autores indican que los niveles elevados de azúcar en sangre o la reducción del flujo sanguíneo al cerebro pueden aumentar la producción o la deposición del beta amiloide, uno de los patrones característicos de la enfermedad de Alzheimer.

El daño de los vasos sanguíneos grandes y pequeños del cerebro causado por la diabetes puede impedir la eliminación del beta-amiloide.
Independientemente del mecanismo subyacente, el hallazgo de que las personas mayores con diabetes tienen un aumento del riesgo de demencia debería tenerse en cuenta en el cuidado de los diabéticos de edad avanzada, aconsejaron los autores.
Archives of Neurology 2008; 65:89-93
Archives of Neurology
National Institute on Aging