Modificaciones del colesterol y regresión de la aterosclerosis coronaria

06 AGO 08 | HDL-LDL- Colesterol
Modificaciones del colesterol y regresión de la aterosclerosis coronaria
La terapia con estatinas redujo el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad e incrementó el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad.
Dres. Nicholls SJ, Tuzcu EM, Nissen SE y colaboradores
JAMA 297(5):499-508, Feb 2007

Introducción

La reducción de los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) es un aspecto clave en la prevención de la enfermedad cardiovascular (ECV) aterosclerótica. Los resultados de estudios aleatorizados y controlados demostraron que las reducciones del LDLc alcanzadas con el empleo de estatinas tienen efectos favorables sobre la incidencia de eventos cardiovasculares (CV), por lo cual la disminución del LDLc se ha convertido en un componente integral de las estrategias terapéuticas para la prevención de la ECV.

Además, estudios recientes han demostrado que la terapia con altas dosis de estatinas se asocia con mayor beneficio en comparación con la terapia hipolipemiante moderada. Algunos investigadores han sugerido que las estatinas tienen propiedades pleiotrópicas, como modulación de la inflamación en la pared arterial. Por todo esto, las normas actuales recomiendan la reducción del LDLc como meta primaria de la terapia hipolipemiante.

Los estudios seriados de ecografía intravascular demostraron que la reducción de los niveles de LDLc con estatinas enlentece la progresión de la enfermedad aterosclerótica y puede inducir la regresión de la aterosclerosis coronaria si se alcanzan niveles muy bajos de LDLc. En general, estos estudios muestran una fuerte relación lineal entre el grado de disminución del LDLc y la modificación del tamaño de la placa de ateroma.

Las estatinas aumentan los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) entre un 5% y 15%. No obstante, aún no se ha establecido si esto se traduce en un beneficio clínico significativo. Por ello, los autores realizaron un estudio para examinar la relación entre las modificaciones de los niveles de lipoproteínas y el tamaño del ateroma en pacientes con enfermedad coronaria (EC) tratados con estatinas. Este análisis post hoc se realizó mediante la combinación de 4 estudios clínicos prospectivos que emplearon ecografía intravascular para determinar el tamaño de la placa durante el tratamiento. El objetivo principal fue establecer la contribución relativa de la reducción de los niveles de lipoproteínas aterogénicas y del aumento del HDLc con el tratamiento con estatinas sobre la velocidad de la progresión de la aterosclerosis.

Métodos

Fueron incluidos todos los pacientes tratados con estatinas en los siguientes estudios con ecografía intravascular: REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis UIT Aggressive Lipid Lowering; 1999-2003; 34 sitios de los EE.UU.), CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrence of Trombosis; 1999-2004; 38 sitios de Norteamérica y Europa), ACTIVATE (ACAT Intravascular Atherosclerosis Treatment Evaluation; 2002-2005; 52 sitios de los EE.UU.), ASTEROID (A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular-Ultrasound Derived Indices of Coronary Atheroma Burden; 2002-2005; 53 sitios de Norteamérica, Europa y Australia). Estos estudios clínicos evaluaron cambios seriados sobre el ateroma coronario por ecografía intravascular en respuesta a altas dosis de estatinas, terapia antihipertensiva o un inhibidor experimental de la acil-CoA-colesterol acil-transferasa (ACAT).

Los pacientes debían presentar EC (> 20% de estrechamiento luminal de 1 arteria coronaria principal) en la angiografía coronaria realizada por indicación clínica. Para el análisis de ecografía intravascular, el segmento elegido no debía presentar estrechamiento de la luz > 50% en una longitud de por lo menos 30 mm y tampoco tratamiento previo por intervención coronaria percutánea.

Se consideró regresión sustancial en caso de > 5% de reducción relativa del volumen porcentual de ateroma (VPA). Se aplicó un modelo multifactorial para determinar predictores lipídicos independientes de las modificaciones del ateroma. Este modelo incorporó predictores de una variable para la progresión del ateroma: volumen inicial del ateroma, LDLc durante el tratamiento, modificación del HDLc, edad, índice de masa corporal [IMC], hipertensión, sexo femenino y diabetes.

Resultados

En total, 1 455 pacientes fueron evaluados mediante ecografía intravascular. La edad promedio de los participantes era de 57.6 años; el 73% era de sexo masculino; el 92%, de raza blanca; el IMC promedio fue de 30 kg/m²; el 24% eran fumadores; el 76%, hipertensos y el 19%, diabéticos. La media inicial de LDLc fue de 124 mg/dl; la de HDLc, 42.5 mg/dl; la relación LDLc/HDLc, 3; la mediana de la proteína C reactiva (PCR) fue de 2.8 mg/dl. La media de LDLc durante el tratamiento fue de 87.5 mg/dl; la de HDLc, 45.1 mg/dl; la relación LDLc/HDLc, 2.1; y la mediana de PCR fue de 2 mg/dl.

Las modificaciones de los niveles lipídicos significaron una reducción media de LDLc del 23.5% y una elevación media del HDLc del 7.5%, con una reducción resultante de la relación LDLc/HDLc del 26.7%. Fueron significativas todas las modificaciones de los parámetros lipídicos con terapia con estatinas, excepto lipoproteína (a). Durante la terapia con estatinas, el VPA aumentó en un promedio de 0.5% y el volumen total del ateroma (VTA) disminuyó en 2.4 mm3. Debido a que el VPA expresa el volumen del ateroma en proporción con el volumen de la membrana elástica externa, es probable que los cambios divergentes de VPA y VTA reflejen los efectos de la remodelación arterial.

Se observaron correlaciones significativas entre los niveles de seguimiento de LDLc, colesterol total, colesterol no HDL (no-HDLc), apolipoproteína B (apoB), relación LDLc/HDLc, relación apoB/apoA-I y las modificaciones de VPA y VTA. Estas correlaciones siguieron siendo significativas cuando se analizó la modificación absoluta y porcentual de estos parámetros lipídicos. Las modificaciones absolutas y porcentuales de HDLc y apoA-I presentaron correlación inversa con las modificaciones de VPA y VTA.

En el análisis multifactorial, los predictores independientes de modificaciones de VPA incluyeron el VPA inicial, el nivel de LDLc durante el tratamiento, la modificación del nivel de HDLc, diabetes, hipertensión arterial y edad. Los predictores independientes de las modificaciones de VTA comprendieron el VTA inicial, el nivel de LDLc durante el tratamiento, la modificación de HDLc, el IMC y la edad.

Los pacientes con regresión sustancial del ateroma presentaron niveles significativamente más bajos de los parámetros lipídicos durante el tratamiento y mayor reducción del colesterol total, LDLc, no-HDLc, relación LDLc/HDLc, apoB y relación apoB/ApoA-I. Las modificaciones absolutas y porcentuales de los niveles de HDLc fueron mayores en pacientes que experimentaron regresión del ateroma. Durante el tratamiento con estatinas, el mayor incremento porcentual de HDLc y niveles más bajos de LDLc y de la relación LDLc/HDLc resultaron en regresión del ateroma.

Los incrementos del HDLc mayores que el cambio porcentual medio en combinación con los niveles del LDLc durante el tratamiento, inferiores que el cambio porcentual medio, se asociaron con mayor grado de regresión del ateroma. En contraste, se observó progresión del ateroma en pacientes con aumentos porcentuales de HDLc menores que el promedio y niveles de LDLc mayores que el promedio durante el tratamiento. No se observaron diferencias significativas entre los grupos respecto de las tasas de eventos clínicos.

Discusión

Los estudios epidemiológicos demuestran una fuerte relación entre los niveles de LDLc y la incidencia de ECV aterosclerótica. Los estudios clínicos han demostrado que la reducción de los niveles de LDLc con estatinas reduce el riesgo de eventos CV. Los estudios por imágenes refieren que la reducción de LDLc inducida por estatinas enlentece la progresión de la aterosclerosis y que la regresión puede lograrse con terapia con estatinas de alta intensidad que se asocie con niveles muy bajos de LDLc. Además, la disminución de los niveles de PCR, un biomarcador de inflamación, en pacientes tratados con estatinas se ha asociado con beneficios clínicos, lo que incluye el enlentecimiento de la progresión de la enfermedad y la reducción de la morbilidad y mortalidad.

Asimismo, en estudios epidemiológicos se observó una fuerte relación entre los niveles de HDLc y el riesgo de eventos CV. En análisis multifactoriales, los cambios en el HDLc (pero no en los niveles de triglicéridos) fueron factores pronósticos independientes de la modificación de la enfermedad aterosclerótica. El análisis de estudios controlados con placebo revela que los mayores beneficios de la terapia con estatinas respecto de la reducción absoluta del riesgo se observaron en los pacientes con los menores niveles basales de HDLc. No obstante, no se ha demostrado que los pequeños incrementos de HDLc durante la terapia con estatinas tuvieran correlación con la evolución clínica.

Los resultados del estudio señalan que el aumento del HDLc en pacientes tratados con estatinas tiene correlación con el efecto beneficioso de estos agentes sobre la progresión de la enfermedad. Este trabajo sería el primero en demostrar que el aumento de los niveles de HDLc es un predictor independiente del efecto beneficioso de la terapia con estatinas. Además, la reducción del nivel de LDLc < 87.5 mg/dl que se acompaña con incremento de aproximadamente 7.5% del HDLc se asocia con regresión de la aterosclerosis coronaria.

Estos hallazgos sugieren que el aumento del HDLc observado con la terapia con estatinas tiene relevancia clínica, junto con la reducción marcada del LDLc, lo cual debería considerarse en la selección del tratamiento de los pacientes con EC. Los resultados del estudio complementan la observación de que el empleo de terapias normolipemiantes diferentes de las estatinas para aumentar los niveles de HDLc es beneficioso. Si bien los aumentos del HDLc con fibratos son moderados, algunos estudios demostraron que estas drogas reducen las tasas de eventos clínicos y la progresión angiográfica de la enfermedad. El incremento de los niveles de HDLc con niacina disminuye la tasa de infarto de miocardio, con la ulterior reducción de la tasa de mortalidad a largo plazo, muchos años después de la interrupción de la droga.

El aumento del HDLc asociado con estatinas resulta de la combinación del incremento de la expresión de apoA-I y menor remodelación del HDLc como consecuencia de la disminución de los niveles de triglicéridos. También podría relacionarse con menor actividad de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol. En conclusión, los hallazgos del presente estudio señalan que la modificación de los niveles de lipoproteínas, tanto deletéreas como protectoras, debería ser un objetivo importante en el tratamiento de la EC establecida.