El equipo de investigadores de Crisanto Gutiérrez (a la derecha, en segunda fila): detrás, Nuria Mauri, Elena Ramírez-Parra, Maribel López, Joana Sequeira-Mendes, Celina Costas, Bénédicte Desvoyes, Zaida Vergara y Sergio Muñoz; delante, Marta Barcala, Sofía Otero y Victoria Mora-Gil.
El equipo de investigadores de Crisanto Gutiérrez (a la derecha, en segunda fila): detrás, Nuria Mauri, Elena Ramírez-Parra, Maribel López, Joana Sequeira-Mendes, Celina Costas, Bénédicte Desvoyes, Zaida Vergara y Sergio Muñoz; delante, Marta Barcala, Sofía Otero y Victoria Mora-Gil. (DM)
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ESPAÑA
podría tener aplicaciones clínicas
Hallan una nueva causa de inestabilidad genómica
La duplicación múltiple de ciertas regiones del genoma, un fenómeno conocido como re-replicación, se debe, entre otros, a un mecanismo molecular identificado con la colaboración de investigadores del CSIC.
S. Moreno - Jueves, 15 de Julio de 2010 - Actualizado a las 00:00h.
La duplicación del genoma es uno de los procesos más cruciales para la vida de la célula; debe ocurrir de manera muy regulada, de lo contrario se producen lesiones, reordenamientos y pérdidas de material genético que conducen a la inestabilidad genómica, una de las principales causas asociadas a la aparición del cáncer.
Ciertas mutaciones en los genes que codifican ATXR5 y ATXR6 conducen a unas alteraciones en la expresión génica y en el desarrollo
Dicha duplicación se consigue a partir de la activación de múltiples orígenes de replicación. La localización a lo largo de todo el genoma de organismos multicelulares no se conoce con detalle y su identificación se ha abordado en varios sistemas modelos animales (drosófilas, mamíferos) y plantas (Arabidopsis) en los que se pueden combinar abordajes moleculares y genómicos.
Es fundamental que cada origen se active una vez y sólo una durante cada ciclo celular para asegurar la duplicación de todo el genoma al tiempo que se evita la ocurrencia de duplicación múltiple de ciertas regiones: este defecto, que se conoce como re-replicación, constituye una de las principales fuentes de inestabilidad genómica.
Se conocen varios mecanismos que previenen la re-replicación, todos ellos inciden en el bloqueo de la activación de los complejos pre-replicativos (pre-RC) en cada origen de replicación, una vez que dichos orígenes se han activado.
Un trabajo multicéntrico internacional, que se publica en la edición electrónica de la revista Nature, y en el que han participado científicos españoles del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha descrito un nuevo mecanismo para evitar la re-replicación genómica. El sistema descrito se encuentra relacionado con el mantenimiento de ciertas marcas epigenéticas.
El hallazgo contribuye en el entendimiento de los mecanismos que relacionan epigenética, desarrollo y cáncer, lo que podría dar lugar a aplicaciones clínicas
Crisanto Gutiérrez, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid) y coautor del estudio explica que "se conocía que ATXR5 y ATXR6 son dos proteínas de Arabidopsis que monometilan la lisina K27 de la histona H3, una marca epigenética característica de la heterocromatina. Ciertas mutaciones en los genes que codifican estas proteínas producen una disminución de esta marca epigenética en la heterocromatina y conducen a la re-replicación de esas zonas genómicas que corresponden mayoritariamente a transposones y regiones repetidas del genoma, típicas de la heterocromatina silenciada. Todo ello produce alteraciones en la expresión génica y múltiples defectos en el desarrollo".
Aplicaciones
Los mecanismos de control de la duplicación del genoma son básicos para todas las células eucarióticas. "Por ello, la identificación de nuevos mecanismos que previenen la re-replicación es fundamental para conocer la variedad de estrategias adoptadas a lo largo de la evolución, en este caso lo más novedoso consiste en la implicación de las modificaciones epigenéticas en dicho control. Dado que la presencia de dicha marca epigenética está muy conservada, el siguiente paso debería consistir en determinar su relevancia en el control de la replicación y la estabilidad genómica en células humanas".
Como es sabido, la transformación celular y la progresión tumoral dependen de una compleja serie de procesos, entre ellos la acumulación de alteraciones genómicas y epigenéticas.
"Por este motivo, la conexión entre mantenimiento de ciertas marcas epigenéticas, el control de la replicación del DNA y su relevancia para la estabilidad genómica que se demuestra en nuestro trabajo debería contribuir a entender mejor sus implicaciones en el control de la expresión génica, el silenciamiento selectivo de regiones heterocromáticas y la proliferación celular, todos ellos aspectos básicos para entender la base molecular y la conexión entre epigenética, desarrollo y cáncer, una base necesaria para el desarrollo de posibles aplicaciones clínicas", apunta Gutiérrez.
Proyecto
Esta publicación es la primera de un proyecto conjunto a medio plazo y de mayor envergadura encaminado a entender los mecanismos moleculares que determinan la especificación de los orígenes de replicación y su actividad, así como la relevancia de esos procesos en la proliferación celular y el desarrollo, utilizando la planta modelo Arabidopsis thaliana, que permite combinar abordajes moleculares y genómicos en el organismo completo.
"La contribución de nuestro grupo en este trabajo se deriva de la actuación como codirector de la investigación junto con Steve Jacobsen, de la Universidad de California en Los Ángeles, y Scott Michaels, de la Universidad de Indiana (ambas en Estados Unidos), quienes han liderado esta investigación".
Por parte del grupo de Gutiérrez, la colaboración con Steve Jacobsen continúa ahora en varios frentes: "Uno de los aspectos más avanzados se centra en la identificación a nivel genómico de los orígenes de replicación en Arabidopsis y su implicación en el mantenimiento de la estabilidad genómica, en la división celular y en el desarrollo, un trabajo que actualmente se encuentra en proceso de publicación", indica el investigador.
(Nature DOI: 10.1038/nature09290).
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