Inhibir Cdk4 es una nueva vía en pulmón con K-Ras mutado - DiarioMedico.com

Mariano Barbacid
Mariano Barbacid, del Grupo de Oncología Experimental. (DM)

Diariomedico.com
ESPAÑA
El fenómeno de letalidad sintética es parte importante del proceso
Inhibir Cdk4 es una nueva vía en pulmón con K-Ras mutado
El grupo de Mariano Barbacid en el CNIO ha demostrado que al inhibir la enzima Cdk4, una cinasa implicada en el ciclo celular, se ocasiona la muerte selectiva de las células cancerosas en tumores pulmonares. Probar el efecto de inhibidores de Cdk4 será el próximo paso.

Redacción - Martes, 20 de Julio de 2010 - Actualizado a las 00:00h.


Inhibir o eliminar la enzima Cdk4 causa la muerte de células tumorales de pulmón portadoras del gen mutado K-RAS. Esta es la principal conclusión de una investigación realizada por el Grupo de Oncología Experimental que dirige Mariano Barbacid en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y que se publica en el último número de Cancer Cell.


Se trata de un fenómeno al que se denomina letalidad sintética, un término con el que se conoce a aquellas situaciones en las que dos mutaciones o alteraciones que por sí solas no ocasionan daño al organismo tienen efectos letales al combinarse entre sí.

Se trata de encontrar alteraciones secundarias que, unidas a la mutación oncogénica ya existente en célula tumorales, les cause la muerte

Si se aplica este concepto a las células tumorales, explica Mariano Barbacid, "se trata de encontrar alteraciones secundarias que, unidas a la mutación oncogénica ya existente en dichas células, les cause la muerte". Esta segunda alteración, según el concepto de letalidad sintética, no debe causar efectos negativos por sí sola y podría existir en las células normales: "En la práctica clínica, esta alteración consistiría en la inhibición de una determinada actividad celular, sin causar daño a las células normales".

Precisamente, la importancia del descubrimiento realizado por los investigadores del CNIO radica en que esta segunda alteración, la que causa la letalidad sintética de las células tumorales portadoras del oncogén K-RAS, supone la eliminación de la enzima Cdk4, para la que es posible el desarrollo de inhibidores selectivos con potencial terapéutico. En este trabajo, el grupo de Barbacid describe cómo en un modelo murino de adenocarcinoma de pulmón la eliminación de la enzima Cdk4 por métodos de manipulación genética causa una senescencia inmediata en las células tumorales que no permite el subsiguiente desarrollo del tumor. Por el contrario, la eliminación de la enzima Cdk4 no causa ningún daño a las células normales del pulmón; es decir, no causa efectos adversos.

Efecto no completo
Una vez establecida esta inesperada conexión entre el oncogén K-RAS y la enzima Cdk4 en adenocarcinomas de pulmón, se probó el efecto antitumoral de un inhibidor selectivo de Cdk4. Al igual que sucedía con la eliminación de la enzima Cdk4, su inhibición también tenía un efecto antitumoral muy pronunciado, si bien no completo, quizás debido a que la inhibición de Cdk4 causada por este compuesto no es total. Este inhibidor ya ha sido probado sin éxito en ensayos clínicos contra linfomas y tumores de mama. Ninguno de estos tumores es portador de oncogenes K-RAS, un hecho que muy posiblemente explique su falta de actividad en la clínica.

Una vez conocidos estos resultados, se están poniendo en marcha varios ensayos clínicos, incluidos ensayos coordinados desde el Programa de Investigación Clínica del CNIO dirigido por Manuel Hidalgo, para probar este inhibidor de Cdk4, así como otros inhibidores mas potentes que están siendo desarrollados por otras multinacionales farmacéuticas.

Barbacid deja claro que "estos resultados representan tan sólo una indicación de un fenómeno biológico no predecible con los conocimientos existentes. En ningún momento garantiza que estas observaciones puedan ser reproducidas en pacientes con adenocarcinoma de pulmón".

Además, advierte de que "los tumores utilizados en este trabajo son menos agresivos que los que suelen presentar los pacientes. Es muy probable que para poder observar un efecto terapéutico con los inhibidores de Cdk4 en ensayos clínicos sea necesario combinarlos con otras terapias".

Hallar más interacciones
Los autores destacan dos puntos clave del trabajo. El primero es que sin investigación experimental esta letalidad sintética entre el oncogén K-RAS y la inhibición de la enzima Cdk4 no se hubiera podido descubrir en la clínica. El segundo es que la aplicación sistemática de esta tecnología en otros modelos tumorales puede poner de manifiesto muchas mas interacciones aún no sospechadas que permitan un abordaje al tratamiento del cáncer cada vez menos empírico y más dirigido contra dianas moleculares basadas en un mejor conocimiento de los mecanismos moleculares del cáncer.