El gen 'SF3B1' presenta una elevada incidencia de mutaciones en LLC

Un trabajo español dirigido por Carlos López-Otín y Elías Campo, que se publica en la edición digital de Nature Genetics, ha identificado 1.246 mutaciones que afectan a distintas funciones génicas, siendo relevante SF3B1. El equipo ha secuenciado de forma completa el exoma de 105 pacientes con leucemia linfática crónica.

C.D/Oviedo | J. G. R. /Barcelona | 12/12/2011 00:00

Víctor Quesada, investigador del equipo de López-Otín. (C.D.)

Un equipo español dirigido por Carlos López-Otín y Elías Campo, ha secuenciado de forma completa el exoma, parte codificante del genoma, de 105 pacientes con leucemia linfática crónica. Uno de los resultados más destacados del trabajo, que se publica hoy en la edición digital de Nature Genetics, es la identificación de 1.246 mutaciones que afectan potencialmente a distintas funciones génicas, siendo especialmente relevante la SF3B1. El estudio ha sido impulsado por la Universidad de Oviedo y la Universidad de Barcelona-Hospital Clínico, con la participación de 40 investigadores del Consorcio Español del Genoma de la Leucemia Linfática Crónica.

Campo, responsable de la Unidad de Anatomía Patológica del Hospital Clínico-Idibaps de Barcelona, ha destacado los resultados del trabajo, "muy poderoso en términos de información porque muestra las mutaciones en cien pacientes a los que se ha secuenciado el exoma completo del genoma". En total se han identificado 1.246 nuevas mutaciones, de las que un centenar son recurrentes al aparecer en dos o más pacientes.

El objetivo en el tratamiento de la leucemia linfática crónica debe ser las distintas vías genéticas conocidas, incluyendo el ARN mensajero

"La diferencia respecto al trabajo que publicamos en junio en Nature (ver DM del 6-VI-2011) es que entonces secuenciamos el genoma completo -3.000 millones de nucleótidos- y ahora nos hemos centrado en el exoma completo, que es la región que codifica las proteínas y donde tenemos la información funcional. Apenas es un 2 por ciento del genoma y, por tanto, nos permite acelerar la búsqueda de mutaciones y conseguir en poco tiempo la secuencia de cien pacientes completos", ha descrito. Una de las mutaciones más relevantes es la de SF3B1, de manera que los portadores tienen una progresión de la enfermedad más rápida con una menor supervivencia total.

Según ha apuntado Víctor Quesada, investigador del equipo de López-Otín y primer firmante del artículo, se trata de un gen implicado en la maduración de los ARN mensajeros, proceso esencial en la vida de las células. El hallazgo puede tener aplicación clínica en el futuro, ya que el análisis conjunto de los más de mil genes mutados en las células tumorales de los 105 pacientes estudiados ha revelado nuevas rutas bioquímicas "que pueden ser muy relevantes en la búsqueda de alternativas terapéuticas para esta forma de leucemia", ha indicado López-Otín. El objetivo sería diseñar estrategias farmacológicas que actúen sobre este gen. Tampoco se descartan otras posibles líneas de actuación relacionadas con terapia génica.

"Encontramos unas diez mutaciones por cada paciente y, de ellas, unas cien se repiten en los enfermos. En el trabajo que publicamos previamente, el gen mutado más frecuente era Notch-1 y ahora hemos encontrado el gen SF3B1, que es el segundo más frecuente y aparece alrededor del 10 por ciento de los pacientes. Hasta fechas recientes no se sabía que estaba mutado en cáncer y ahora se sabe que está mutado en leucemia linfática crónica: su estudio en profundidad nos permitirá conocer el papel de esta mutación y, para ello, la hemos estudiado en más de 200 pacientes, detectando que produce una enfermedad más agresiva", ha señalado Campo.

Los autores han subrayado que los resultados refuerzan la idea de que el objetivo en el tratamiento de la leucemia linfática crónica debe ser el dirigirse a diferentes vías genéticas conocidas, incluyendo el ARN mensajero. "Parece que este gen controla su procesamiento y hemos encontrado mutaciones en el gen y otras menos frecuentes en otros genes de la misma vía. Por tanto, se pone de manifiesto que las mutaciones en genes que controlan el procesamiento del ARN mensajero son claves en un subgrupo más agresivo de la enfermedad", ha resumido.

"Resulta curioso y sorprendente que simultáneamente a este trabajo se publicaron las mutaciones en el mismo gen en un grupo de enfermos con mielodisplasia, una dolencia diferente pero también hematológica. Nunca antes se había puesto de manifiesto que existieran mutaciones en cáncer en el gen".

Los equipos de López Otín y Campo han encontrado un grupo de 80 genes que serían los mejores candidatos en el abordaje de la leucemia linfática crónica. "Son dianas sobre las que se puede intentar actuar. Ahora una de las líneas en la que estamos trabajando es en tratar de agrupar las mutaciones según la función de los genes mutados", ha explicado Quesada.

La bioinformática
La informática juega un papel determinante en este tipo de investigaciones. Como ha recalcado Campo, "el genoma completo son tres millones de letras y comparamos el de cada uno de los pacientes con el del tumor mediante un sistema informático que nos alerta de las mutaciones. Sin un programa informático bien diseñado para leer las secuencias de letras como el que ha diseñado en la Universidad de Oviedo el grupo del profesor López-Otín, sería imposible detectar a simple vista las mutaciones".
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