APC/C-Cdh1 controla el estrés oxidativo neuronal

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APC/C-Cdh1 controla el estrés oxidativo neuronal
El estado bioenergético y antioxidante de las neuronas está controlado por la continua degradación de una enzima glucolítica clave por APC/C-Cdh1, según un estudio español que publica hoy Nature Cell Biology.

M. Puertas Salamanca - Lunes, 18 de Mayo de 2009 - Actualizado a las 00:00h.

llave conceptual:
1. Hay que determinar si APC/C-Cdh1 es una posible diana molecular para la neuroprotección frente al estrés oxidativo de las enfermedades neurodegenerativas

La E3 ubiquitina ligasa APC/C-Cdh1 es la responsable de que las neuronas tengan una glucolisis muy escasa, ya que en estas células APC/C-Cdh1 promueve la continua degradación proteolítica de Pfkfb3, una enzima clave activadora de la glucolisis. APC/C-Cdh1 no sólo es un regulador negativo de la glucolisis, sino que además debido a la continua degradación de la Pfkfb3, promueve la supervivencia de las neuronas frente al estrés oxidativo.

Estos resultados, que publica hoy la revista Nature Cell Biology, demuestran la importancia que tiene el control de la glucolisis para la supervivencia neuronal, y sugieren que APC/C-Cdh1 debe ser considerada como una posible diana molecular en enfermedades neurodegenerativas.

Es la principal conclusión del trabajo coordinado por Juan Pedro Bolaños, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Salamanca e investigador del Instituto de Neurociencias de Castilla y León, en colaboración con Angeles Almeida, de la Unidad de Investigación del Hospital Universitario de Salamanca, y Salvador Moncada, del University College London (Reino Unido).

Hasta ahora, ha explicado Bolaños, era conocido que las neuronas tienen una glucolisis muy deficiente, y por tanto, que las neuronas no pueden compensar la carga energética celular cuando sus mitocondrias presentan una alteración funcional. Por eso las neuronas son un tipo celular especialmente vulnerable a morir por apoptosis en enfermedades neurodegenerativas, caracterizadas por fallos mitocondriales.

Con este trabajo, desarrollado dentro de la red Consolider Rosasnet, lo que se ha esclarecido es el mecanismo molecular responsable de esa deficiente glucolisis neuronal, pues se pone de manifiesto que el estado bioenergético y antioxidante de las neuronas está controlado por la continua degradación de una enzima glucolítica clave por APC/C-Cdh1.

Supervivencia neuronal
APC/C-Cdh1 es conocida por su implicación en el control de la estabilidad de ciclinas durante el ciclo celular, así como por su importancia en promover supervivencia neuronal. Este último efecto neuroprotector de APC/C-Cdh1 ya fue revelado en dos trabajos anteriores realizados por Almeida en colaboración con el investigador Sergio Moreno, del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca (J. Neurosci. 2005, 25:8115-8121; EMBO J. 2008, 27:2736-2745).

El trabajo que ahora publica Nature Cell Biology muestra que la sobreexpresión de Pfkfb3 o la inhibición de APC/C-Cdh1, produce neuronas con una elevada velocidad glucolítica, que consiguen mantener su potencial de membrana mitocondrial ante la imposición de una crisis bioenergética, por lo que sobreviven.

No obstante, según ha señalado el catedrático de la Universidad de Salamanca, este efecto neuroprotector que produce la expresión de Pfkfb3 es solamente transitorio, ya que se observa que terminan por morir por causa del estrés oxidativo. Este estrés oxidativo se debe a que la activación de la glucolisis producida por la presencia de Pfkfb3 acapara el uso de toda la glucosa-6-fosfato, metabolito que también sirve para regenerar el antioxidante glutatión a través de la vía de las pentosas-fosfato.

Futuras implicaciones
Respecto a las implicaciones futuras de esta línea una vez demostrado que APC/C-Cdh1 es un factor de supervivencia neuronal frente a estrés oxidativo, el grupo continuará investigando dos aspectos.

Por una parte, determinar si APC/C-Cdh1 es una posible diana molecular en la búsqueda de neuroprotección frente al estrés oxidativo de las enfermedades neurodegenerativas, y por otra, establecer si la regulación negativa de la glucolisis que realiza APC/C-Cdh1 tiene importancia durante la transformación de célula normal a tumoral.
(Nature Cell Biology DOI: 10.1038/ncb1881).