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Se trata del tumor en el que ha habido menos avances en los últimos 50 años
El peor cáncer necesita más atención

No es plato de gusto enfrentarse al cáncer de páncreas, un tumor casi asintomático, de diagnóstico muy tardío, en el que sólo se trata a un 20 por ciento de pacientes y en el que sobrevivir dos años es una gran noticia. Estos datos negativos han provocado que dicha neoplasia reciba mucha menos atención que otras en las que las mejoras en la supervivencia son una realidad que sigue avanzando. Francisco Real, del CNIO, ha repasado el abordaje del cáncer pancreático de principio a fin: aunque poco a poco, la investigación básica mantiene la esperanza de progresos clínicos.

José A. Plaza - Martes, 14 de Diciembre de 2010 - Actualizado a las 00:00h.


Francisco Real, en su despacho del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas.

* Francisco Real, en su despacho del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas.


En una época en la que se habla del cáncer como una enfermedad curable y en la que las cifras de supervivencia se han multiplicado, aún hay un punto negro ante el que investigadores y médicos tuercen el gesto más de lo habitual. En cáncer de páncreas las buenas noticias apenas llegan con cuentagotas y aún se lucha por no dejar la enfermedad por imposible. En palabras de Francisco Real, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), "es el tumor en el que ha habido menos avances clínicos en los últimos 50 años y el que más se aproxima a una sentencia de muerte". La investigación básica es, por el momento, el pilar que sostiene su abordaje.

Las causas que lo provocan no están claras, aunque al hablar de factores de riesgo el tabaco aparece con mayúsculas, seguido de una pancreatitis previa, el síndrome metabólico, la diabetes y el alcohol, sin olvidar los factores hereditarios, que participan en un 5-10 por ciento de los casos, explica Real.

* Hay un cierto nihilismo por parte de la comunidad oncológica que es necesario superar. Se necesitan más ensayos con muchos más pacientes

¿Cribado en pancreatitis?
Por el momento "no existe metodología de cribado que se pueda utilizar de forma útil". Las técnicas que podrían aportar algo de luz, como la ecografía endoscópica, son muy invasivas, "por lo que no puede utilizarse para cribar a la población general". Sí quizá en grupos de muy alto riesgo, como familias muy concretas o en casos de pancreatitis crónica, una patología "que aparece en alrededor del 5-10 por ciento de los tumores de páncreas". Así, el porcentaje de casos que serían susceptibles de cribado es muy pequeño, por lo que "esta estrategia no puede estandarizarse y sólo se está haciendo en el contexto de ensayos clínicos".

Las alteraciones genéticas que se producen durante el desarrollo del tumor, de carácter somático, se conocen bastante bien: "Se trata de un cáncer que se caracteriza por un acortamiento precoz telomérico en fases tempranas de la enfermedad y por ser extraordinariamente inestable desde el punto de vista genético". Hay muchas mutaciones implicadas, pero las más relevantes están representadas por un póker de genes clave: KRAS, P16, P53 y SMAD4.

* Sólo recibe tratamiento el 20 por ciento de afectados. De éstos, sólo uno de cada cinco sobrevive a largo plazo, es decir, entre dos y tres años De un páncreas sano a la inflamación, el cáncer y la metástasis

Actores secundarios
En los últimos dos años se ha podido analizar todo el genoma del cáncer de páncreas "y hemos podido concluir que estos cuatro jugadores son los más comunes, pero que hay otros muchos que afectan a vías de señalización relevantes". Real explica que en cada uno de los tumores hay distintos genes implicados, y que no hay un gen específico alterado en una proporción importante de casos: "No creo que ninguno de estos genes pueda convertirse en un HER-2 en mama o un KRAS en colon".

De los cuatro, tres (P16, P53 y SMAD4) son genes supresores de tumores, que en general son peores dianas terapéuticas en comparación con oncogenes como KRAS. Esta vía ofrece oportunidades terapéuticas, pero hay dificultades considerables: "La industria se ha interesado mucho en él pero los resultados prácticos no han sido tan buenos como se pensaba; KRAS tiene por debajo muchos efectores". Es un detalle que complica la situación aunque, al mismo tiempo, "conocer este entorno podría ofrecer nuevas dianas terapéuticas".

* Hay terapias en desarrollo que sugieren cierto optimismo: actuar sobre la vía Hedgehog, inhibir EGFR, dirigirse al estroma...

El estroma, clave
El investigador apunta que los tumores pancreáticos son "extraordinariamente desmoplásicos". El estroma, componente inflamatorio y fibroblástico del tejido conectivo tumoral, es muy abundante y la interacción entre las células tumorales y las células del estroma "juega un papel probablemente muy importante en la biología tumoral".

Tanta variabilidad genética podría traducirse en diversos subtipos de la enfermedad.

Uno de los problemas para clasificar el cáncer de páncreas es que los estudios realizados han contado con pocos pacientes, algo que preocupa a la comunidad investigadora implicada en este tumor: "Es vital estudiar más muestras. La proporción de casos en que se ha estudiado el gen p53 en páncreas es mucho menor en comparación con el cáncer de colon, por ejemplo". Además, hay muchos menos grupos trabajando en estos tumores: todo ello se traduce en mínimos avances en la búsqueda de marcadores. Uno de los problemas principales es el diagnóstico tardío, algo que sucede "porque la sintomatología es poco específica". A esto se añade que los tumores pancreáticos tienden a diseminarse incluso cuando son muy pequeños: "Con un tumor de dos centímetros de diámetro, la supervivencia a los dos años es sólo del 20 por ciento. En colon o mama la supervivencia con este tamaño tumoral, a cinco años, es del 95 por ciento; sólo podemos ser efectivos en páncreas si diagnosticamos tumores extremadamente pequeños".

Algunos de los hallazgos más relevantes en los últimos años se refieren a la metástasis: "Se pensaba que se trataba de un tumor rápidamente metastático a diferentes destinos, pero quizá no es así: hay algunos tumores pancreáticos que tienden a diseminar, pero también los hay que desarrollan crecimiento locorregional".

SMAD4, metastásico
El punto de mira se ha puesto sobre SMAD 4, "que puede ser fundamental para la metástasis y que suele darse hacia el hígado, la cavidad peritoneal y el pulmón". Además, desde una perspectiva inversa, son muchos los cánceres que pueden metastatizar a páncreas, "lo que puede crear problemas de diagnóstico diferencial". Es un detalle a tener en cuenta, pero no un problema fundamental "porque cuando otros tumores llegan al páncreas ya lo han hecho a otras zonas como hígado, pulmón, hueso, cerebro, etc.".

Aproximadamente el 20 por ciento de los pacientes diagnosticados son susceptibles de recibir tratamiento quirúrgico con intención curativa. Los avances tecnológicos han permitido que la mayoría de casos puedan optar a la resección quirúrgica, ya que las técnicas de imagen ayudan a decidir qué tumores pueden ser resecables. Pero en el 80 por ciento restante "la cirugía es imposible por diversas razones: tamaño tumoral, diseminación y porque el páncreas está en una zona complicada, justo encima de la aorta y la cava".

La proporción de pacientes que realmente reciben terapia es muy baja, ya que muchos de los afectados no están en buen estado y no pueden ser sometidos a cirugía. Real es crítico y no echa balones fuera: "Hay un cierto nihilismo por parte de la comunidad oncológica que es necesario superar". Las cifras hablan claro y, finalmente, sólo uno de cada cinco pacientes del 20 por ciento que se trata son supervivientes a largo plazo. Un concepto que adquiere en cáncer pancreático un significado propio: sólo 2-3 años.

El abordaje terapéutico pide a gritos nuevos agentes. Hay datos que sugieren que, después de la cirugía, es útil la quimioterapia adyuvante: "Los últimos estudios apoyan el uso de 5-fluorouracilo o gemcitabina". Con respecto a las terapias dirigidas, auténticas protagonistas en la oncología del siglo XXI, "los inhibidores de EGFR parecen tener cierta actividad, pero su actividad en enfermedad avanzada es muy limitada". Se están probando en fases más tempranas, pero habrá que esperar para conocer resultados. Mientras, sunitinib ha logrado mejorar la supervivencia.

Hedgehog, posible vía
A juicio de Real, en el plano terapéutico lo más importante es realizar más ensayos clínicos: "Los afectados deben tratarse y, ya que casi todo falla, cuantos más fármacos se prueben en más ensayos, mejor".

Hay vías de estudio particularmente importantes, como la relacionada con Hedgehog, que puede ser una diana prometedora, y la aparición de moléculas cuya diana es tanto el estroma como las células tumorales.

Otra de las limitaciones viene provocada por las características hipovasculares del cáncer de páncreas, en parte debido al estroma prominente. Por ello, el desarrollo de estrategias que dificulten la vascularización del tumor puede constituir una estrategia genérica para aumentar la eficacia, una observación que, según Real, "ha partido de la investigación básica, de modelos experimentales, aunque debería haber surgido del análisis de los clínicos a sus pacientes". La modelización en ratón es otro de los factores que pueden contribuir a la identificación de nuevas dianas terapéuticas, ya que "es uno de los tumores que mejor se ha imitado en animales". Se puede reconstituir de forma muy fidedigna el desarrollo tumoral, aunque habría que trabajar más en las primeras fases: "Utilizamos modelos animales en los que el tumor se desarrolla con rapidez. No sería mala idea generar desarrollos más lentos".

Del dicho al hecho...
Cualquier hipótesis que sugiera mejoras es bien recibida y, en este sentido, Francisco Real dice que "la teoría de las células madre tumorales es teóricamente interesante". Seguro de que el cáncer es distinto en cada paciente, valora un abordaje basado en subclasificaciones tumorales: "Cada subgrupo debería contar con un paradigma de actuación". Pero del dicho al hecho hay un trecho; hay que seguir trabajando en el cáncer que lo pone más difícil.



Principio y final del proceso tumoral

Se sabe mucho sobre las últimas fases del desarrollo tumoral en páncreas, que normalmente acaba en metástasis. Las dos imágenes superiores muestran cómo empieza todo: célula tumoral pancreática y lesión precancerosa. A la derecha, el resultado: tomografía computarizada de un tumor pancreático, resección del cáncer y, por último, metástasis hepática. Todo el proceso puede durar sólo unos meses.



De un páncreas sano a la inflamación , el cáncer y la metástasis

En el páncreas hay poca proliferación celular, pero el daño revierte la situación (A) y aparecen células ductales con disrupciones en la membrana basal, respuesta inflamatoria por liberación de citocinas, producción de especies de oxígeno reactivo y factores de crecimiento autocrinos y paracrinos (B). Hay regeneración tisular y vuelta a la quiescencia si el estímulo se atenúa (C), mientras que la proliferación podría implicar a INKA4 y TGF-/SMAD4 (D). Aumenta el riesgo de mutaciones ligadas a KRAS (E), lo que altera vías inhibidoras del crecimiento, como INKA4, que afectan a PanIN (F). Finalmente, el cáncer metastatiza (G).
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