ARN largos no codificantes se expresan anormalmente en DM2

Un análisis transcriptómico y epigenómico de la célula beta humana muestra nuevos genes que transcriben ARN largos no codificantes. El estudio revela que muchos son tejido-específicos, están regulados dinámicamente y algunos, anormalmente expresados en DM2.

Javier Granda Revilla. Barcelona | 05/10/2012 00:00

Jorge Ferrer, del Departamento de Endocrinología y Nutrición del Hospital Clínico de Barcelona. (DM)

Una porción significativa del genoma está transcrita como ARN largos no codificantes (IncRNA, en inglés) y algunos de ellos son conocidos por controlar la expresión génica. Sin embargo, sólo se han descubierto una fracción de esta clase de genes, y aún no se ha investigado su regulación en tejidos relevantes para diversas enfermedades.

Los investigadores coordinados por Jorge Ferrer, responsable del laboratorio de Programación Genómica de Células Beta del Instituto de Investigaciones August Pi i Sunyer (Idibaps) y del Hospital Clínico de Barcelona, han realizado un análisis del transcriptoma de los islotes pancreáticos y células beta humanas, hallando más 1.100 genes IncRNA en las células de los islotes.

Uno de los ARN largos no codificantes es capaz de regular la función de un gen que sí codifica una proteína importante para las células beta

Ignasi Morán, primer firmante del trabajo que se publica en el último número de Cell Metabolism y estudiante de doctorado del citado laboratorio del Idibaps, explica que algunos genes ARN no codificante son de tipo intergénico (ubicados lejos de cualquier gen codificante) mientras que los denominados antisense (antisentido) están situados muy cerca del gen codificante, con el que además comparten el promotor porque se transcriben en direcciones opuestas.

Es decir, nacen del mismo sitio del genoma, pero se van en direcciones distintas: si el gen codificante va hacia la derecha del genoma, el no codificante irá hacia la izquierda desde el mismo punto. "Este aspecto nos hizo pensar que quizá eran clases distintas, porque si comparten el origen de transcripción quizá también compartan regulación, mientras que la otra clase de genes está aislada y funciona como un gen típico, con su promotor. Por eso los hemos dividido en estas dos clases", ha precisado.

Los investigadores han hallado que los IncRNA de los islotes están dinámicamente regulados y muestran que son un componente integral de la diferenciación de la célula beta y del programa de maduración. Morán ha apuntado que, al estudiar las funciones de esos genes en tejido humano y en ratón, se comprobó que durante la diferenciación del tejido desde la célula madre a la célula pancreática estos ARN no codificantes se van activando durante el proceso, la mayoría de ellos en los estadios tempranos.

La investigación se ha desarrollado primero con islotes de personas no diabéticas para después compararlos con el funcionamiento del tejido enfermo

"También vimos que si se cambia la cantidad de glucosa en el medio cuando se cultivan las células, se produce un cambio en la célula pancreática, que consiste en una respuesta adaptativa que conlleva un aumento de transcripción de muchos genes. Y también aumentan los niveles de varios ARN no codificantes, que por lo tanto son capaces de expresarse más o menos y de forma dinámica en función del entorno", ha añadido.

En la investigación se secuenció además el transcriptoma de los islotes de ratón y se comparó con el humano con el objetivo de comprobar si el hallazgo se podía replicar en otros organismos: se buscaron las secuencias ortólogas de IncRNA y se realizaron experimentos, los mismos efectuados en humanos, confirmando que se comportaban de igual modo aunque, como ha reconocido el científico, "es bastante posible que si se hace un estudio más profundo en ratón puedan descubrirse más".

Reducción deliberada

El estudio de un IncRNA específico de la célula beta demostró que la reducción deliberada de sus niveles en células beta humanas conlleva un descenso en la regulación del ARN mensajero GLIS3 (un factor de transcripción importante en las células beta), subrayando a su vez que al menos algunos de los IncRNA desempeñan funciones reguladores.

"Algunos IncRNA están desregulados en la diabetes tipo 2 (DM2) o se encuentran en regiones del genoma que indican que podrían contribuir en una susceptibilidad hereditaria para desarrollar diabetes. En principio, trabajamos con islotes de personas no diabéticas, para entender el funcionamiento del tejido sano, y después compararlo con el tejido enfermo. Al investigar el nivel de expresión de los IncRNA en muestras de islotes de pacientes, vimos dos IncRNA que mostraban niveles significativamente distintos al nivel del tejido sano. Estos niveles alterados de IncARN, por lo tanto, podrían contribuir al fenotipo diabético", ha resumido.

La mayor parte de los estudios se realizaron en el Idibaps de Barcelona. El estudio se financió en parte por un proyecto del Instituto Nacional de Salud (NIH) que coordina el grupo de Idibaps y por el Ciber de diabetes y enfermedades metabólicas (CiberDEM).
(Cell Metabolism; DOI: 10.1016/j.cmet.2012.08.01).