Se identifican células progenitoras que forman exclusivamente músculo cardiaco

27-29/06/2015 - E.P.

Las terapias futuras para corazones deteriorados podrían incluir células como las madre y factores de crecimiento asociados que regeneran el músculo cardíaco

Científicos de la Escuela de Medicina Perelman en la Universidad de Pensilvania, Estados Unidos, acaban de dar un paso importante en esa dirección mediante la identificación de una célula "progenitora" similar a la madre que produce sólo células musculares del corazón.

"Hemos definido la célula progenitora que está comprometida en la fabricación del músculo del corazón y hemos empezado a definir los factores que hacen que estas células crezcan y formen células musculares del corazón", resume el autor principal, Jonathan Epstein, presidente del Departamento de Biología del Desarrollo y Celular. El trabajo de Epstein y su laboratorio se detalla en un artículo que se publica esta semana en la portada de 'Science'.

La evolución ha dejado el corazón de los mamíferos con relativamente poca capacidad de auto-reparación en comparación con la piel, los huesos y otros tejidos, posiblemente debido a que un extenso proceso de reparación podría comprometer la capacidad del corazón para seguir funcionando. Sin embargo, los científicos han estado tratando de encontrar la manera de amplificar el limitado potencial de regeneración del corazón y han buscado pistas en la fase embrionaria de la vida, cuando el propio corazón se forma a partir de células progenitoras cardiacas como las células madre (CPCs, por sus siglas en inglés).

Una meta importante ha sido entender cómo CPC da lugar a los diferentes tipos de células del corazón maduro, incluyendo las células musculares (cardiomiocitos) y las células endoteliales que recubren las cámaras cardiacas y las válvulas. En particular, los científicos han querido identificar las células progenitoras que han madurado un poco más allá del estado 'multipotente' de CPC, por lo que se han comprometido a hacer un solo tipo de célula cardiaca.

En el nuevo estudio, Epstein y sus colegas identificaron un progenitor cardiaco --que ellos llaman cardiomioblasto-- que da lugar exclusivamente a los cardiomiocitos. El hallazgo produjo algo inesperado: a medida que los investigadores en el laboratorio de Epstein realizaron experimentos de 'rastreo del linaje' de las CPC de ratón marcando diferentes células con balizas fluorescentes y observando sus destinos, a medida que proliferaron y maduraron.

Los científicos encontraron que las CPC que expresan una proteína particular llamada Hopx siempre actuaban para formar cardiomiocitos. "Pensamos que Hopx también marcaría una célula progenitora multipotente y nos sorprendimos al saber que estaba marcando sólo las células que van a formar músculo cardiaco. Fue un momento emocionante cuando nos dimos cuenta de ello en el laboratorio", dice Epstein.

Hopx ha sido conocida como un marcador de células progenitoras en otros tejidos, incluyendo el intestino, los folículos pilosos y los pulmones. Epstein y sus colegas primero la vincularon al desarrollo del corazón en un estudio publicado en 2002 y señalaron que su supresión conduce a defectos cardiacos graves en ratones y peces cebra.

Para saber más sobre el papel de Hopx en el desarrollo del corazón, el coprimer autor Rajan Jain, cardiólogo y profesor en el Departamento de Medicina, la sobreexpresó en corazones de ratones embrionarios y observó que en una fase temprana de desarrollo esta sobreexpresión llevó a un aumento en el número de los cardiomiocitos.

También encontró que Hopx ejerce este efecto mediante la supresión de la actividad de los genes en la vía de señalización Wnt, que ayuda a mantener algunas células en un estado multipotente similar al de las células madre. Por el contrario, las células del corazón de embriones que carecen Hopx mostraron niveles más altos de la señalización de Wnt y dieron lugar a un número mucho menor de miocitos.

Los investigadores han sabido que la supresión de la señalización de Wnt en las células progenitoras multipotentes normalmente les induce a avanzar hacia un tipo de célula más madura. En el corazón y otros tejidos, ese proceso se ha relacionado con la actividad de otra proteína llamada Bmp. Jain y sus colegas vieron que para el desarrollo de células del corazón, Hopx es un intermediario crítico, asociándose con proteínas Smad para trabajar como agentes de Bmp en la supresión de la señalización de Wnt.

Los hallazgos amplían el conocimiento científico básico de cómo se desarrolla el corazón de los mamíferos y podrían acelerar la investigación en esta área, puesto que los científicos tienen ahora un marcador definitivo, Hopx, que pueden emplear para aislar los progenitores cardiomioblastos que fabrican específicamente las células musculares del corazón.

El trabajo también podría acelerar el desarrollo de futuras terapias cardiacas, como la inyección de cardiomioblastos en los corazones dañados. Los esfuerzos iniciales para tratar el músculo cardiaco dañado en modelos animales y personas, utilizando progenitores multipotentes cardiacas o células madre derivadas de los miocitos, han tenido cierto éxito, pero también controversias, en parte porque se sabe poco acerca de cómo se originan los cardiomiocitos.

"Realmente, necesitábamos un progenitor específico de los cardiomiocitos y con este resultado podemos identificar y purificar los progenitores", afirma el investigador postdoctoral y coprimer autor Deqiang Liquien realizó los estudios de trazado del linaje de Hopx. Este experto señala que entre las nuevas terapias estar terapias basadas no sólo en células, sino también parches de músculo cardiaco implantables hechos mediante bioingeniería.

Saber que Hopx y otros factores ayudan a generar los miocitos en el corazón embrionario podría conducir a fármacos que estimulan el corazón adulto para producir sus propios nuevos miocitos, dice Epstein, señalando que los estudios básicos previos de cómo las células sanguíneas se desarrollan llevaron a medicamentos de gran éxito, como el factor de crecimiento de las células rojas EPO y el refuerzo de glóbulos blancos GM-CSF.

El siguiente paso para el laboratorio de Epstein en esta línea de investigación es ver si los cardiomioblastos y otros factores que generan las células musculares del corazón en la vida temprana también lo hacen hasta cierto punto más tarde en la vida, después de un ataque al corazón u otras lesiones. "Esperamos que mediante la comprensión de cómo ocurre en el embrión que estaremos en una mejor posición para encontrar las células que desempeñan un papel similar en el corazón adulto", concluye.