"Trataremos el cáncer como ahora las enfermedades infecciosas"

Charles L. Sawyers, médico pionero en la terapia dirigida, gracias a sus ensayos sobre la leucemia mielógena, dirige ahora un grupo en el Memorial Sloan Kettering donde busca nuevos tratamientos para tumores de próstata y mama.

Sonia Moreno. Madrid | soniamb@diariomedico.com | 29/06/2015 00:00

Charles L. Sawyers (Lenda)

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Cuando era un joven residente de Medicina en la Universidad de California, en San Francisco, Charles Sawyers (Nashville, Estados Unidos, 1959) quedó impactado por la muerte de un joven de su misma edad con leucemia mielógena crónica (LMC). Aquella experiencia avivó su interés por la investigación. Sin abandonar la bata blanca, se unió al laboratorio de Owen Witte, en Los Ángeles, que entonces trabajaba con el cromosoma Filadelfia, una aberración que fusiona partes de los genes BCR y ABL. De esa translocación resulta una tirosina cinasa, que desencadena la proliferación incontrolada de células mieloides y explica la LMC.

Años de estudio en la biología de esta leucemia le llevaron hasta el ensayo con el primer inhibidor de la tirosina cinasa, imatinib. Se inauguraba así la llamada terapia dirigida en el cáncer.

Cuando administramos imatinib a los pacientes con LMC crisis hemoblástica, la mitad alcanzaron la remisión completa; no he visto nada más espectacular"

Por esas contribuciones, Sawyers, que ahora dirige el Programa de Oncología Humana y Patogénesis en el Centro del Cáncer Memorial Sloan Kettering (Nueva York), ha recibido importantes reconocimientos; el último, el Premio Fronteras del Conocimiento de la Fundación BBVA (Fbbva), que acaba de recoger en Madrid.

PREGUNTA. ¿Cómo recuerda ese primer ensayo con un fármaco dirigido?
RESPUESTA. Nos pusimos en contacto con el bioquímico Nicholas B. Lydon, que había desarrollado en la farmacéutica suiza Ciba-Geigy (ahora Novartis) una molécula frente a BCR/ABL. Era mediados de los noventa. Los pacientes con LMC no tenían más opciones que la quimioterapia y el trasplante de médula ósea, con resultados muy pobres.

Las recaídas de los pacientes tratados con el primer fármaco diana pasaron de ser un problema a la oportunidad para desarrollar una segunda generación de fármacos"

Los tres primeros enfermos que recibieron imatinib mejoraron rápidamente. Enseguida supimos que el fármaco funcionaba y lo administramos a pacientes en crisis hemoblástica. La mitad alcanzó la remisión completa. No he visto nada tan espectacular en mi vida.

P. ¿Qué pensó cuando empezó a ver que algunos de esos enfermos recaían?
R. Ya habíamos publicado los resultados del estudio en The New England, en 2001, y estábamos muy satisfechos. Al empezar a ver recaídas, reorienté mi laboratorio, en la UCLA, hasta que descubrimos mutaciones en la célula tumoral que alteraban la forma de ABL e impedían la unión con el fármaco. Fue muy decepcionante ver lo deprisa que podían aparecer las mutaciones. Con ayuda de la cristalografía para determinar la estructura de la proteína, sintetizamos dasatinib para los pacientes con resistencia a imatinib. De hecho, lo que en principio vivimos como un problema sirvió para allanar el camino a la siguiente generación de fármacos dirigidos.

P. ¿Por qué tras ese éxito en leucemia decidió investigar en tumor de próstata?
R. Soy médico y científico: me gustan los retos. Veía que el siguiente paso en la LCM estaba bastante claro, y también me motivaba acercarme a una enfermedad más prevalente. Es obvio que las malignidades hematológicas y los tumores sólidos son muy diferentes, pero se puede aplicar un mismo acercamiento conceptual. La pregunta es cuáles son las mutaciones driver y si pueden bloquearse. En próstata, el principal driver está en las hormonas androgénicas. Por ello funciona tan bien la terapia hormonal. Sin embargo, hay un subgrupo de tumores que avanzan pese a los tratamientos antiandrogénicos y ahí es dónde empecé a trabajar, ya en el Memorial Sloan Kettering. Con el estudio de las mutaciones en la señalización de los receptores hormonales, obtuvimos la enzalutamida, aprobada hace poco para el cáncer metastásico. Como en la LMC, creo que cuanto antes se indique mayores probabilidades hay de controlar la enfermedad durante largo periodo.

P. Con ése son tres los fármacos para el cáncer a cuyo desarrollo ha contribuido, ¿cuál será el cuarto?
R. No lo sé (ríe). Estamos ensayando unos inhibidores de los receptores estrogénicos más potentes que los actuales. Es un proyecto muy ilusionante para el cáncer de mama con receptores hormonales positivos.

P. ¿Han tocado techo los tratamientos dirigidos, sobre todo desde la irrupción de la inmunoterapia?
R. En absoluto. La terapia dirigida ha nacido para quedarse. La inmunoterapia es una estrategia muy prometedora, pero no funciona en todos los pacientes. Habrá que determinar en cuáles y por qué. Creo que aún es pronto para saber su potencial e intuyo que podrá aportar mucho al combinarse con los fármacos 'diana'.

P. Las terapias combinadas, pues, ¿curarán el cáncer?
R. Yo encuentro una similitud con lo que ha ocurrido en las enfermedades infecciosas. Ahora nos parece evidente que la tuberculosis y el VIH no pueden tratarse con un único fármaco, pero en su momento tuvieron que hacer frente a resistencias y mutaciones a base de ensayo y error, porque no existía precisión tecnológica para entender los mecanismos moleculares. Ahora sí tenemos esa precisión. Por eso, soy optimista en la lucha contra el cáncer. Nuestro principal reto es que hay muchos tipos de células tumorales, lo que nos obligará a resolver el problema múltiples veces. Tardaremos tiempo. Será necesaria una variedad de fármacos. Esos nuevos fármacos llegarán a partir de hallazgos inesperados en los centros donde sepan hacerse las preguntas adecuadas.

Un científico 'tardío' de una saga médica

Con una madre anestesióloga y un padre y varios tíos cirujanos, Charles Sawyers estaba predestinado a vivir entre las paredes de un hospital. Él no siempre lo tuvo tan claro: de muy joven no se sentía atraído por el trabajo de los cirujanos y, si bien fue un estudiante brillante, reconoce que tardó en despertar al mundo científico. Antes, coqueteó con las humanidades (escribió una tesis sobre la evolución de la medicina en la China desde la era precomunista). Fue en la Facultad de Medicina de la Johns Hopkins, al constatar que la presentación clínica de ciertas enfermedades podía reducirse a mutaciones de un solo nucleótido, lo que le determinó a tener un pie en la clínica y otro en el laboratorio. Ahora dirige un grupo de investigadores y busca la mezcla idónea de ciencia básica y clínica, que para él está en "las comunidades de profesionales de diferentes ramas con pasión por resolver un mismo problema".