Deficiencias en PAPP-A2, nueva causa de talla baja

Investigadores españoles descubren, por primera vez en el mundo, el origen y lo refuerzan con un tratamiento.

Raquel Serrano | raquelserrano@unidadeditorial.es | 03/10/2016 00:00

Jesús Argente, director del Departamento de Pediatría del Hospital Niño Jesús de Madrid. (Luis Camacho)

Un equipo del Hospital Niño Jesús, de Madrid, ha demostrado, por primera vez en el mundo, la existencia de un nuevo síndrome infantil consistente en una mutación en la proteasa PAPP-A2 que genera un hipocrecimiento posnatal asociado a un cuadro clínico con alteraciones radiológicas, deficiencia de la densidad mineral ósea (DMO) y anomalías dentales relacionadas con la densidad.

Este síndrome se acompaña de un cuadro bioquímico específico cuyo aspecto más destacado es que los niños no crecen porque, al carecer de la actividad proteolítica de la PPAP-A2, el IGF total no puede liberarse de los complejos ternarios y, por tanto, los niveles de IGF-I libre, lo que se traduce en la bioactividad de IGF, están muy disminuidos.

Escaso equilibrio
Este hallazgo, cuyos resultados se publican en el último número de EMBO Molecular Medicine,adquiere una especial relevancia porque es un claro ejemplo de la deseable unión entre investigación básica y clínica. No solo se ha descubierto otra causa de talla baja sino que, además, se ha procedido a su control con IGF-I recombinante en dos niños afectados.Los datos de este tratamiento, considerados a priori aceptables y positivos, han sido aceptados para su publicación en el Journal Clinical Endocrinology and Metabolism.

Jesús Argente, catedrático y director del Departamento de Pediatría, así como jefe de Servicio de Pediatría y Endocrinología Pediátrica del Hospital Niño Jesús, de Madrid, explica a DM que la investigación se basa en el hallazgo de las primeras mutaciones en un gen que se encarga de regular el crecimiento, la proteasa PPAP-A2. Su función es la de liberar los niveles de IGF-I en plasma para que éstos ejerzan su acción sobre sus propios receptores.

Como se trata de una mutación que produce un stop-codon -no existe actividad proteolítica de esta proteína-, los factores de crecimiento circulan en plasma ligados a otras proteínas, pero no son capaces de liberarse y ejercer su acción.

"Este proceso se traduce en que el niño no crece y que, paradójicamente, los niveles de IGF-I total son muy elevados. Los niños afectados presentan talla baja, niveles de IGF-I total muy altos, pero niveles de IGF-I libres muy bajos, casi indetectables".

El también jefe del Grupo Ciber de Fisiopatología, Obesidad y Nutrición, detalla que la existencia de niveles muy elevados y permanentes de IGF-I es "contradictorio con lo que ocurre en niños con deficiencia de hormona de crecimiento, donde los niveles de IGF-I total son muy bajos porque no los produce".

Fenómenos llamativos
A su juicio, lo sorprendente de este nuevo síndrome es que "los niños tienen niveles elevados de hormona crecimiento, de IGF-I y II y de las proteínas citadas; todo lo contrario a lo que aparece cuando existe deficiencia de hormona de crecimiento y que resultó muy llamativo porque no se había observado anteriormente en patología humana".

Una familia española con cuatro hijos (dos afectos por la mutación, una niña y un niño, otra niña sin mutación y otra niña portadora del gen anómalo pero que no padece la enfermedad, ha sido el centro de la nueva investigación realizada en el Niño Jesús en colaboración con Luis Pérez Jurado, de la Universidad Pompeu Fabra, de Barcelona.

Un hallazgo de estas características debe acompañarse de, al menos, descubrimientos similares en otra familia no relacionada para plantear la existencia de una patología. En Estados Unidos se halló una familia, de origen palestino, "con mutación -en este caso missense- en el gen PAPP-A2 que produce una deficiencia parcial de PAPP-A2", y cuyos datos también ha publicado EMBO Molecular Medicine.

En España, el trabajo se completó con el análisis de ratón knockout con huesos alargados y finos, según los estudios radiológicos. La trasposición a clínica indica que "en este nuevo síndrome hay alteraciones radiológicas con huesos largos de corteza delgada acompañados de una disminución de la densidad mineral ósea", análisis facilitado por Federico Hawkins, del Hospital 12 de Octubre. En colaboración con Shosana Yakar, del College of Dentistry, de Nueva York, se apreció una alteración muy severa en el esmalte de algunos dientes. También han colaborado Claus Oxving y Jan Frystyk, de la Universidad Aarhus (Dinamarca), y Ron Rosenfeld, de la de Oregón (Estados Unidos).

El sueño terapéutico hecho realidad

El sueño de todo investigador es que lo observado en el laboratorio tenga su aplicación clínica inmediata y efectiva. En este nuevo síndrome de hipocrecimiento el sueño se ha hecho realidad. Desde hace años se comercializa el IGF-I recombinante humano. El planteamiento fue si este IGF-I libre, no ligado a proteínas, era capaz de producir un incremento en el crecimiento de los niños afectados. "La duda estaba ahí y así se lo planteamos a los padres", indica Jesús Argente. Fuera de etiquetado, se administró IGF-I recombinante con inyección subcutánea, dos veces al día durante un año. "Ambos niños han crecido de forma aceptable, entre 7 y 8 cm/año, sin efectos secundarios, básicamente sin hipoglucemias". Datos como mínimo positivos, dado que su curva de crecimiento se había estancado, incluso decrecido.