miércoles, 14 de diciembre de 2016

Astrocitomas infantiles (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Astrocitomas infantiles (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute
Instituto Nacional Del Cáncer

Astrocitomas infantiles: Tratamiento (PDQ®)–Versión para profesionales de salud



SECCIONES

Información general sobre los astrocitomas infantiles

Los sumarios de tratamiento del PDQ sobre los tumores encefálicos infantiles se organizan principalmente de acuerdo con la clasificación de tumores del sistema nervioso establecida por la Organización Mundial de la Salud (OMS).[1,2] Para una descripción completa de la clasificación de los tumores del sistema nervioso y un enlace al sumario de tratamiento correspondiente a cada tipo de tumor encefálico, consultar el sumario del PDQ sobre Descripción del tratamiento de tumores de encéfalo y de médula espinal infantiles.
Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %.[3] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento muy cuidadoso, ya que los efectos secundarios del tratamiento de cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la observación de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.
Los tumores encefálicos primarios son un grupo diverso de enfermedades que, juntas, constituyen el tumor sólido más frecuente de la niñez. Los tumores encefálicos se clasifican según su histología, pero la ubicación del tumor y su grado de diseminación son factores importantes que afectan el tratamiento y el pronóstico. Para el diagnóstico y la clasificación de los tumores, se usan cada vez más los análisis inmunohistoquímicos, los hallazgos citogenéticos y genético-moleculares, y las mediciones de la actividad mitótica.
Los gliomas surgen a partir de los gliocitos, que se encuentran en el encéfalo y la médula espinal. Los gliomas se denominan de acuerdo con el subtipo clinicopatológico e histológico. Por ejemplo, los astrocitomas surgen a partir de los astrocitos, los tumores oligodendrogliales, a partir de los oligodendrocitos y los gliomas mixtos, a partir de una combinación de oligodendrocitos, astrocitos y ependimocitos. El astrocitoma es el tipo de glioma que se diagnostica con mayor frecuencia en los niños. Según la clasificación de tumores encefálicos de la OMS, los gliomas se clasifican a su vez en tumores de grado bajo (grados I y II) y de grado alto (grados III y IV). Los niños con tumores de grado bajo tienen un pronóstico relativamente favorable, en particular, cuando los tumores se pueden resecar por completo. Los niños con tumores de grado alto, por lo general, tienen un pronóstico adverso, a menos que el tumor sea un astrocitoma anaplásico que se pueda resecar por completo.

Características anatómicas

Los astrocitomas infantiles se presentan en cualquier sitio del sistema nervioso central (SNC). En el Cuadro 3 se muestra el sitio más común de cada tipo de tumor en el SNC.
AMPLIARDibujo del interior del encéfalo que muestra la región supratentorial (la porción superior del encéfalo) y la fosa posterior o región infratentorial (la porción inferior y posterior del encéfalo). La región supratentorial contiene el cerebro, un ventrículo lateral, el tercer ventrículo, el plexo coroideo, el hipotálamo, la glándula pineal, la hipófisis y un nervio óptico. La fosa posterior o región infratentorial contiene el cerebelo, la tienda del cerebelo, el cuarto ventrículo y el tronco encefálico (protuberancia y bulbo raquídeo). También se muestra el techo del mesencéfalo y la médula espinal.
Anatomía interna del encéfalo, muestra el cerebro, el cerebelo, el tronco encefálico, la médula espinal, el nervio óptico, el hipotálamo y otras partes del encéfalo.

Características clínicas

Los síntomas de presentación de los astrocitomas infantiles dependen de los siguientes aspectos:
  • Ubicación en el SNC.
  • Tamaño del tumor.
  • Tasa de crecimiento tumoral.
  • Edad cronológica y de desarrollo del niño.
En los lactantes y niños pequeños, los astrocitomas de grado bajo que surgen en el hipotálamo en ocasiones producen síndrome diencefálico, que se manifiesta por un retraso en el desarrollo de un niño demacrado, aparentemente eufórico. Es posible que estos niños no presenten otras manifestaciones neurológicas, pero pueden tener macrocefalia, letargo intermitente y deficiencia visual.[4]

Evaluación diagnóstica

La evaluación diagnóstica del astrocitoma se limita, con frecuencia, a imágenes por resonancia magnética (IRM) del encéfalo y la columna vertebral. Si se indicara clínicamente, la imaginología adicional consistiría en IRM del resto del eje encefalomedural.

Clasificación clinicopatológica de los astrocitomas infantiles y otros tumores de origen glial

La clasificación patológica de los tumores encefálicos infantiles es un área de especialización en desarrollo. Es muy recomendable que un neuropatólogo con conocimientos especializados en esta área realice un examen del tejido de diagnóstico.
Los tipos tumorales se basan en el tipo de gliocito de origen:
  • Astrocitomas (astrocitos).
  • Tumores oligodendrogliales (oligodendrocitos).
  • Gliomas mixtos (los tipos celulares de origen incluyen oligodendrocitos, astrocitos y ependimocitos).
  • Tumores neuronales y gliales mixtos.

Grado histológico de la Organización Mundial de la Salud

De acuerdo con la tipificación histológica de los tumores del sistema nervioso central (SNC) de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas infantiles y otros tumores de origen glial se clasifican según el subtipo clinicopatológico e histológico, y se les asigna un grado (grado I a IV).[1]
Con frecuencia, se hace referencia a los grados histológicos de la OMS como gliomas de grado bajo o de grado alto (consultar el Cuadro 1).
Cuadro 1. Grado histológico de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y clasificación correspondiente de los tumores del sistema nervioso central
Grado histológico de la OMSClasificación del grado
IGrado bajo
IIGrado bajo
IIIGrado alto
IVGrado alto
Cuadro 2. Grado histológico de los astrocitomas infantiles y otros tumores de origen glial
TipoGrado histológico de la OMS
Tumores astrocíticos: 
Astrocitoma pilocíticoI
Astrocitoma pilomixoideaII
Xantoastrocitoma pleomórficoII
Astrocitoma subependimario de células gigantesI
Astrocitoma difuso: 
Astrocitoma gemistocíticoII
Astrocitoma protoplásmicoII
Astrocitoma fibrilarII
Astrocitoma anaplásicoIII
GlioblastomaIV
Tumores oligodendrogliales: 
OligodendrogliomaII
Oligodendroglioma anaplásicoIII
Gliomas mixtos: 
OligoastrocitomaII
Oligoastrocitoma anaplásicoIII
aEn 2007, la OMS categorizó, a su vez, los astrocitomas, los tumores oligodendrogliales y los gliomas mixtos según las características histopatológicas y el comportamiento biológico. Según parece la variante pilomixoide del astrocitoma pilocítico es una variante muy maligna y más propensa a diseminarse, y se reclasificó como tumor de grado II.[1,2,5]

Localización en el sistema nervioso central

Los astrocitomas infantiles y otros tumores de origen glial pueden surgir en cualquier sitio del sistema nervioso central (SNC), aunque cada tipo tumoral tiende a tener localizaciones comunes (consultar el Cuadro 3).
Cuadro 3. Localizaciones comunes de los astrocitomas infantiles y otros tumores de origen glial en el sistema nervioso central
Tipo tumoralLocalización común en el SNC
Astrocitoma pilocíticoNervio óptico, quiasma óptico o hipotálamo, tálamo y ganglios basales, hemisferios cerebrales, cerebelo y tronco encefálico, y médula espinal (poco frecuente)
Xantoastrocitoma pleomórficoUbicación superficial en el cerebro (preferentemente en el lóbulo temporal)
Astrocitoma difuso (incluso fibrilar)Cerebro (lóbulos frontal y temporal), tronco encefálico, médula espinal, nervio óptico, quiasma óptico, vía óptica, hipotálamo y tálamo
Astrocitoma anaplásico, glioblastomaCerebro; en ocasiones, cerebelo, tronco encefálico y médula espinal
OligodendrogliomasCerebro (preferentemente lóbulo frontal, seguido de los lóbulos temporal, parietal y occipital), cerebelo, tronco encefálico y médula espinal
OligoastrocitomaHemisferios cerebrales (preferentemente el lóbulo frontal, seguido del lóbulo temporal)
Gliomatosis cerebralCerebro con compromiso del tronco encefálico o sin este, cerebelo y médula espinal
Más de 80 % de los astrocitomas ubicados en el cerebelo son de grado bajo (pilocíticos de grado I) y, con frecuencia, quísticos; la mayoría de los restantes son astrocitomas difusos de grado II. Los astrocitomas malignos en el cerebelo son poco frecuentes.[1,2] La presencia de ciertas características histológicas (por ejemplo, tasa de MIB-1, anaplasia) se han usado de forma retrospectiva para pronosticar la supervivencia sin complicaciones en los astrocitomas pilocíticos que surgen en el cerebelo u otros sitios.[6-8]
Los astrocitomas que surgen en el tronco encefálico son de grado alto o de grado bajo; la frecuencia de cada tipo depende, en gran medida, de la ubicación del tumor en el tronco encefálico.[9,10] Los tumores que no comprometen la protuberancia son, en su gran mayoría, gliomas de grado bajo (por ejemplo, gliomas tectales del mesencéfalo), mientras que los tumores ubicados de forma exclusiva en la protuberancia sin componentes exofíticos son, en gran medida, gliomas de grado alto (por ejemplo, gliomas pontinos intrínsecos difusos).[9,10] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del glioma de tronco encefálico infantil).
Los astrocitomas de grado alto son, a menudo, localmente invasivos y extensos, y tienden a presentarse por encima de la tienda, en el cerebro.[11,12] En ocasiones, hay diseminación por vía del espacio subaracnóideo. Se han presentado metástasis por fuera del SNC, pero son bastante infrecuentes hasta que se presenten recaídas locales múltiples.
La gliomatosis cerebral es un glioma difuso que implica un compromiso amplio de los hemisferios cerebrales a los que se puede limitar pero, con frecuencia, se extiende caudalmente para afectar el tronco encefálico, el cerebelo o la médula espinal.[1] En escasas ocasiones, surge en el cerebelo y se disemina rostralmente.[13] Las células neoplásicas son, con mayor frecuencia, astrocitos pero, en algunos casos, son oligodendroglía. En ocasiones responden al tratamiento inicial, pero, en general, tienen un pronóstico adverso.[14]

Neurofibromatosis tipo 1

Los niños con neurofibromatosis tipo 1 (NF1) son más propensos a presentar astrocitomas de grado I y de grado II de la OMS en la vía visual (óptica); aproximadamente 20 % de todos los pacientes con NF1 presentará un glioma en la vía óptica. En estos pacientes, el tumor quizás se encuentre en los exámenes de detección cuando el niño está asintomático o presenta deficiencias visuales o neurológicas aparentemente estables.
Con frecuencia, no se obtiene la confirmación patológica en los pacientes asintomáticos; cuando se realizan las biopsias, se ha encontrado que estos tumores son predominantemente astrocitomas pilocíticos (grado I) en lugar de fibrilares (grado II).[2,5,15-17]
En general, no es necesario el tratamiento para los tumores que se encuentran casualmente en las exploraciones de vigilancia. Es posible que las lesiones sintomáticas o aquellas que avanzan radiográficamente necesiten tratamiento.[18]

Alteraciones genómicas

Gliomas de grado bajo

Las alteraciones genómicas que comprometen la activación de BRAF y de la vía ERK/MAPK son muy comunes en los casos esporádicos de astrocitoma pilocítico, un tipo de glioma de grado bajo.
La activación de BRAF en el astrocitoma pilocítico sucede, con mayor frecuencia, mediante una fusión génica BRAF-KIAA1549, lo que genera una proteína de fusión que carece del dominio regulador de BRAF.[19-23] Esta fusión se observa en la mayoría de los astrocitomas pilocíticos infratentoriales y de la línea media, pero su frecuencia es menor en los tumores supratentoriales (hemisféricos).[19,20,24-28]
La presencia de la fusión BRAF-KIAA1549 pronosticó un desenlace clínico más favorable (supervivencia sin avance [SSA] y supervivencia general [SG]) en un informe en el que se describieron niños con gliomas de grado bajo parcialmente resecados.[28] Sin embargo, otros factores, como la deleción de p16 y la ubicación tumoral pueden modificar el efecto de la mutación de BRAF en el resultado.[29] Es infrecuente que un glioma de grado bajo infantil con la fusión BRAF-KIAA1549 evolucione hasta un glioma de grado alto.[30]
La activación de BRAF por medio de la fusión KIAA1549-BRAF también se ha descrito en otros gliomas infantiles de grado bajo (por ejemplo, astrocitoma pilomixoide).[27,28]
Con menor frecuencia, se observan otras alteraciones genómicas en los astrocitomas pilocíticos que pueden activar la vía ERK/MAPK (por ejemplo, otras fusiones génicas de BRAF, reordenamientos de RAF1, mutaciones de RAS y mutaciones puntuales BRAF V600E).[20,22,23,31] También se observan mutaciones puntuales BRAF V600E en los gliomas no pilocíticos infantiles de grado bajo, incluso en el ganglioglioma, el ganglioglioma infantil desmoplásico y en casi dos tercios de los casos de xantoastrocitoma pleomórfico.[32-34] En un estudio retrospectivo de 53 niños con gangliogliomas, se observó la tinción BRAFV600E en aproximadamente 40 % de los tumores. La supervivencia sin recidiva a cinco años fue peor en los tumores con la mutación V600E (cerca de 60 %) que en los tumores que no tiñeron la V600E (cerca de 80 %).[35] La frecuencia de la mutación BRAF V600E fue significativamente más alta en los gliomas de grado bajo pediátricos que se transformaron en gliomas de grado alto (8 de 18 casos) que la frecuencia de la mutación en los casos que no se transformaron (10 de 167 casos).[30]
Así como el defecto de la activación de la vía ERK/MAPK de la neurofibromatosis tipo 1 (NF1), las alteraciones genómicas que producen activación de BRAF son poco frecuentes en el astrocitoma pilocítico relacionado con NF1.[26]
En los astrocitomas pilocíticos no cerebelosos, también se han identificado mutaciones activadoras en FGFR1, PTPN11 y en genes de fusión de NTRK2.[36] En los astrocitomas difusos infantiles de grado II, las alteraciones notificadas más frecuentemente (hasta en 53 % de los tumores) fueron los reordenamientos en la familia de factores de transcripción MYB .[37,38]
La mayoría de los niños con esclerosis tuberosa tiene una mutación en uno de los dos genes de esclerosis tuberosa (TSC1/harmatina o TSC2/tuberina). Cualquiera de estas mutaciones produce una sobrexpresión del complejo 1 del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR). Estos niños están en riesgo de presentar astrocitomas subependimarios de células gigantes, tuberosidades corticales y nódulos subependimarios.

Gliomas de grado alto

Desde el punto de vista biológico, los gliomas infantiles de grado alto, en particular el glioblastoma multiforme, son diferentes de aquellos que se presentan en los adultos.[39-42] Los gliomas pediátricos de grado alto presentan las alteraciones genómicas PTEN y EGFR con menos frecuencia y alteraciones genómicas en PDGF/PDGFR en los genes de la histona H3.3 con más frecuencia que los tumores en adultos. Si bien se creía que los tumores del glioblastoma multiforme infantil tenían una relación más estrecha con los tumores del glioblastoma multiforme secundario en adultos, en los que hay una trasformación gradual desde los gliomas de grado bajo hasta los gliomas de grado alto y que en su mayoría presentan mutaciones de IDH1 y de IDH2, estas últimas se observan en escasas ocasiones en los tumores del glioblastoma multiforme infantil.[43-45]
Con base en patrones epigenéticos (metilación del ADN), los tumores del glioblastoma multiforme infantil se separan en subgrupos relativamente diferentes con ganancias o pérdidas distintivas del número de copias de cromosomas y mutaciones génicas.[45]
Hay dos subgrupos con mutaciones recurrentes identificables de H3F3A que indican mecanismos reguladores epigenéticos afectados: un subgrupo presenta mutaciones en K27 (lisina 27) y el otro grupo presenta mutaciones en G34 (glicina 34). Los subgrupos son los siguientes:
  • Mutación del H3F3A en K27: el conglomerado de K27 se presenta principalmente a mediados de la niñez (mediana de edad, aproximadamente 10 años) y es, más que todo, de línea media (tálamo, tronco encefálico y médula espinal) y tiene un pronóstico muy adverso. Con frecuencia, estos tumores también tienen mutaciones del TP53. Los gliomas talámicos de grado alto en adolescentes mayores y adultos jóvenes también exhiben una tasa alta de mutaciones de H3F3A en K27.[46]
  • Mutación de H3F3A en G34: el segundo conglomerado tumoral de la mutación de H3F3A, el agrupamiento G34, se encuentra, en cierta medida, en niños grandes y adultos jóvenes (mediana de edad, 18 años); surge de forma exclusiva en la corteza cerebral y tiene un pronóstico un poco más alentador. Los conglomerados de G34 también tienen mutaciones de TP53 e hipometilación extendida en todo el genoma.
Las mutaciones de H3F3A en K27 y G34 parecen ser exclusivas de los gliomas de grado alto y no se han observado en otros tumores encefálicos infantiles.[47] Ambas mutaciones inducen patrones de metilación de ADN característicos en comparación con los patrones observados en los tumores con mutación de IDH, que se presentan en adultos jóvenes.[43-45,47,48]
Otros subgrupos de glioblastoma multiforme infantil son los conglomerados de RTK PDGFRA y conglomerados mesenquimatosos, los cuales se presentan en un intervalo amplio de edades y afectan tanto a niños como a adultos. Los subtipos RTK PDGFRA y mesenquimatoso están compuestos, principalmente, por tumores corticales; los tumores del glioblastoma multiforme cerebeloso se observan en escasas ocasiones; ambos tienen un pronóstico adverso.[45]
Los gliomas de grado alto infantiles secundarios (glioma de grado alto precedido por un glioma de grado bajo) son poco comunes (2,9 % en un estudio de 886 pacientes). Ningún glioma pediátrico de grado bajo con la fusión BRAF-KIAA1549 se transformó en glioma de grado alto, mientras que los gliomas de grado bajo con las mutaciones BRAF V600E se relacionaron con un aumento del riesgo de transformación. Siete (aproximadamente 40 %) de 18 pacientes con glioma de grado alto secundario tenían mutaciones BRAF V600E y 8 (57 %) de 14 casos presentaron alteraciones de CDKN2A.[30]

Pronóstico

Astrocitomas de grado bajo

Los astrocitomas de grado bajo (grado I [pilocítico] y grado II) tienen un pronóstico relativamente favorable, en particular, para las lesiones de grado I delimitadas cuando es posible realizar una escisión completa.[11,12,49-53] Cuando se presenta diseminación tumoral es, a menudo, por extensión contigua; es posible la diseminación a otros sitios del SNC, pero es poco frecuente.[54,55] Aunque la metástasis no es frecuente, en ocasiones los tumores son de origen multifocal; en particular, cuando se relacionan con la NF1.
Las siguientes son las características pronósticas desfavorables de los astrocitomas infantiles de grado bajo:[56-58]
  • Edad temprana.
  • Características histológicas fibrilares.
  • Incapacidad para realizar una resección completa.
  • Síndrome diencefálico.
  • Hipertensión intracraneal en el cuadro clínico inicial.
En los pacientes con astrocitoma pilocítico, un índice marcador MIB-1 elevado, un marcador de actividad de proliferación celular, se relaciona con una SSA más corta.[8] Una fusión BRAF-KIAA, que se encuentra en los tumores pilocíticos, confiere un mejor desenlace clínico.[28]
Los niños con tumores aislados del nervio óptico tienen un mejor pronóstico que aquellos con lesiones que comprometen el quiasma o que se extienden por la vía óptica.[59-62]; [63][Grado de comprobación: 3iiC] Los niños con NF1 también tienen un mejor pronóstico, en particular, cuando el tumor se encuentra en pacientes asintomáticos en el momento del examen de detección.[59,64]

Astrocitomas de grado alto

Los marcadores biológicos, como la sobrexpresión de p53 y el estado de la mutación, pueden ser factores pronósticos útiles del resultado en pacientes con gliomas de grado alto.[5,65,66] El índice marcador de MIB-1 es un factor pronóstico del resultado en los niños con tumores encefálicos malignos. Tanto la clasificación histológica como la evaluación de la actividad proliferativa han mostrado estar independientemente relacionadas con la supervivencia.[67]
Si bien los astrocitomas de grado alto tienen por lo general un pronóstico adverso en los niños más pequeños, aquellos con astrocitomas anaplásicos en los que es posible realizar una resección macroscópica completa tienen mejor pronóstico.[51,68,69]

Oligodendrogliomas

Los oligodendrogliomas son poco frecuentes en los niños y tienen un pronóstico relativamente favorable; sin embargo, los niños menores de 3 años con menos de una resección macroscópica total tienen un pronóstico menos favorable.[70]
En este sumario no se aborda el tratamiento de los niños con oligodendrogliomas.
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  • Actualización: 8 de diciembre de 2016
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