lunes, 5 de diciembre de 2016

Retinoblastoma: Tratamiento (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Retinoblastoma: Tratamiento (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute


Instituto Nacional Del Cáncer

Retinoblastoma: Tratamiento (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

SECCIONES


Información general sobre el retinoblastoma

El retinoblastoma es un cáncer infantil que exige una cuidadosa integración de la atención multidisciplinaria. El tratamiento del retinoblastoma tiene como objetivo salvar la vida del paciente y preservar la visión útil, y, por lo tanto, se deberá personalizar. El tratamiento del retinoblastoma intraocular ha evolucionado hacia un enfoque más adaptado al riesgo para reducir al mínimo la exposición sistémica a fármacos, optimizar la administración de fármacos oculares y preservar la visión útil. Los pacientes que presentan retinoblastoma extraocular necesitan un tratamiento con quimioterapia intensiva, que incluya consolidación con quimioterapia de dosis alta y rescate autógeno de células madre hematopoyéticas. Aunque la mayoría de los pacientes con enfermedad orbitaria y una gran proporción de pacientes con metástasis sistémicas fuera del sistema nervioso central (SNC) se pueden curar, el pronóstico para los pacientes con enfermedad intracraneal es muy desalentador.

Incidencia

El retinoblastoma es un tumor de la niñez relativamente poco frecuente que se origina en la retina y representa alrededor de 3 % de los cánceres en los niños menores de 15 años.
El retinoblastoma es un cáncer que afecta a niños muy pequeños; dos tercios de todos los casos de retinoblastoma se diagnostican antes de los 2 años.[1] En consecuencia, si bien el cálculo de la incidencia anual en los Estados Unidos es de aproximadamente 4 casos por millón de niños menores de 15 años, la incidencia anual ajustada por edad en niños de 0 a 4 años es de 10 a 14 casos por millón (alrededor de 1 en 14 000–18 000 nacidos vivos).

Características anatómicas

El retinoblastoma surge de la retina y suele crecer debajo de esta y hacia el cuerpo vítreo. El compromiso de las membranas oculares y el nervio óptico se produce en la medida en que el tumor avanza durante una sucesión de situaciones. La invasión de la membrana coroides es frecuente, aunque la aparición de invasión masiva habitualmente se limita a la enfermedad avanzada. Después de la invasión de la coroides, el tumor llega a la circulación sistémica y crea la posibilidad de metástasis. El avance progresivo a través de las membranas oculares conduce a la invasión de la esclerótica y la órbita. En la porción delantera, el tumor que invade la cámara anterior puede acceder a la circulación sistémica a través del canal de Schlemm. El avance a través del nervio óptico y más allá de la lámina cribosa aumenta el riesgo de diseminación sistémica y por el SNC.
AMPLIARAnatomía del ojo; en la ilustración de dos paneles, se muestra el exterior y el interior del ojo. En el panel superior, se muestra el exterior del ojo, incluso el párpado, la pupila, la esclerótica y el iris. En el panel inferior, se muestra el interior del ojo, incluso el cuerpo ciliar, el canal de Schlemm, la córnea, el lente, el humor vítreo, la retina, la coroides, el nervio óptico y la lámina cribosa.
Figura 1. Anatomía del ojo en la que se observa la parte exterior e interior, incluso el párpado, la pupila, la esclerótica, el iris, el cuerpo ciliar, el canal de Schlemm, la córnea, el cristalino (lente), el humor vítreo, la retina, la coroides, el nervio óptico y la lámina cribosa. El humor vítreo es un gel que llena el centro del ojo.

Exámenes de detección

Las siguientes estrategias de detección y vigilancia reflejan las prácticas habituales en el abordaje del retinoblastoma.
En los niños con antecedentes familiares de retinoblastoma se llevan a cabo exámenes de detección al comienzo de la vida mediante oftalmoscopia con anestesia general, que se hace a intervalos regulares de acuerdo con el cálculo del riesgo absoluto a partir de la identificación de la mutación de RB1 en el niño y en su familia. Si alguno de los padres tiene esta mutación, el recién nacido se somete a una exploración ocular con dilatación pupilar y anestesia general tan pronto como sea posible durante el primer mes de vida, y también se efectúa una evaluación genética. Los lactantes cuya prueba genética da un resultado positivo se someten a exámenes mensuales con anestesia. Los lactantes que no contraen la enfermedad continúan con exámenes mensuales durante el primer año de vida y luego se reduce progresivamente la frecuencia de estos exámenes durante el segundo año y los siguientes años. Los exámenes de detección pueden mejorar el pronóstico en términos de preservación del globo ocular gracias al empleo de tratamientos menos radicales que preservan el globo ocular en los niños con antecedentes familiares de retinoblastoma.[2]
Es una práctica habitual que los padres y hermanos de pacientes con retinoblastoma se sometan a exámenes oftalmológicos de detección con el fin de excluir una enfermedad familiar inadvertida. Los hermanos continúan con la detección hasta los 3 a 5 años de edad, o hasta que se corrobore que no tienen una mutación del gen RB1.

Cuadro clínico inicial

La edad en el momento de las manifestaciones iniciales se correlaciona con lateralidad; los pacientes que tienen enfermedad bilateral exhiben manifestaciones a una edad más temprana, por lo general, en los primeros 12 meses de vida.
La mayoría de los casos presenta leucocoria, que en ocasiones se observa por primera vez después de tomar una fotografía con flash. El estrabismo es el segundo signo de presentación más frecuente y, por lo habitual, se correlaciona con compromiso macular. Los tumores intraoculares muy avanzados producen dolor, celulitis orbitaria, glaucoma o buftalmos. A medida que el tumor avanza, los pacientes pueden presentar enfermedad orbitaria o metastásica. Las metástasis se encuentran en los ganglios linfáticos preauriculares y laterocervicales, en el SNC o en forma sistémica (con frecuencia, en los huesos, la médula ósea y el hígado).
En los Estados Unidos, se ha observado que los niños de ascendencia hispana y aquellos que viven en condiciones socioeconómicas precarias presentan una enfermedad más avanzada.[3]

Evaluación diagnóstica

El diagnóstico de retinoblastoma intraocular habitualmente se realiza sin confirmación patológica. Para examinar la retina completa, es necesario un examen con anestesia, una pupila dilatada al máximo e indentación escleral. Se debe documentar en gran detalle el número, la ubicación y el tamaño de los tumores; la presencia de desprendimiento de retina y de líquido subretiniano; y la presencia de diseminación subretiniana y vítrea.
La ecografía ocular bidimensional y las imágenes por resonancia magnética (IRM) son útiles para diferenciar el retinoblastoma de otras causas de leucocoria y para evaluar la diseminación fuera de la esclerótica y del ojo en niños con retinoblastoma intraocular avanzado. El realce del nervio óptico en la IRM no indica necesariamente que hay compromiso por lo que estos hallazgos se deben interpretar con cautela.[4] La detección de ARNm de la sintasa de gangliósido GD2 mediante reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción en el líquido cefalorraquídeo en el momento del diagnóstico podría servir de marcador de enfermedad en el SNC.[5]
En caso de sospechar extensión extraocular, también es necesario sopesar si se evalúa la presencia de enfermedad metastásica mediante imágenes o evaluación de características patológicas de riesgo alto en el ojo enucleado (es decir, invasión masiva de la coroides o compromiso de la esclerótica o el nervio óptico más allá de la lámina cribrosa). Los pacientes que presentan estas características patológicas en el ojo enucleado tienen un riesgo alto de metástasis. En estos casos, se puede realizar una centellografía ósea, aspiración de la médula ósea y biopsias, así como una punción lumbar.[6]
Se recomienda la orientación genética para todos los pacientes de retinoblastoma. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario Orientación genética).

Formas hereditarias y no hereditarias de retinoblastoma

El retinoblastoma es un tumor que se presenta en formas hereditarias (25–30 %) y no hereditarias (70–75 %). La enfermedad hereditaria se define por la presencia de una mutación de línea germinal en el gen RB1. Esta mutación en la línea germinal se hereda de un progenitor afectado (25 % de los casos) o sucede en una célula germinal antes de la concepción o en el útero durante la embriogénesis temprana en pacientes con enfermedad esporádica (75 % de los casos). La presencia de antecedentes familiares de retinoblastoma, o enfermedad bilateral o multifocal puede indicar enfermedad hereditaria.
El retinoblastoma hereditario se manifiesta como enfermedad unilateral o bilateral. La penetrancia de la mutación del RB1 (lateralidad, edad en el momento del diagnóstico y número de tumores) probablemente depende de modificadores genéticos simultáneos, como los polimorfismos de MDM2 y MDM4.[7,8] Se presume que todos los niños con enfermedad bilateral y aproximadamente 15 % de los pacientes con enfermedad unilateral tienen la forma hereditaria, a pesar de que solo 25 % tienen un padre afectado.
En el caso del retinoblastoma hereditario, los tumores tienden a diagnosticarse a una edad más temprana que en la forma no hereditaria de la enfermedad. El retinoblastoma unilateral en niños menores de 1 año plantea la sospecha de una enfermedad hereditaria, mientras que es más probable que los niños mayores con un tumor unilateral presenten la forma no hereditaria de la enfermedad.[9]
El panorama actual de las características genómicas del retinoblastoma se orienta por las alteraciones en RB1 que producen inactivación bialélica.[10,11] Una causa poco frecuente de inactivación de RB1 es la cromotripsis, que puede ser difícil de detectar con los métodos convencionales.[12] Otros cambios genómicos repetidos que se presentan en una pequeña minoría de los tumores son la mutación o deleción en BCOR, la amplificación de MYCN y la amplificación de OTX2.[10-12] En un estudio de 1068 casos de tumores unilaterales de retinoblastoma no familiar, se notificó que un porcentaje pequeño de casos (aproximadamente 3 %) carecían de pruebas de pérdida de RB1. Alrededor de la mitad de estos casos que no presentaban pérdida de RB1 (casi 1,5 % de todos los casos de retinoblastoma no familiar de tipo unilateral) exhibió amplificación de MYCN.[11]

Vigilancia posterior al diagnóstico

Los niños con una mutación de la línea germinal en RB1 pueden continuar presentando tumores nuevos durante unos pocos años después del diagnóstico y tratamiento; por esta razón, es necesario examinarlos con frecuencia. Es una práctica habitual que se hagan exámenes cada 2 a 4 meses durante por lo menos 28 meses.[13] El intervalo entre exámenes se basa en la estabilidad de la enfermedad y la edad del niño (es decir, visitas menos frecuentes a medida que el niño crece).
Una proporción de los niños que presentan retinoblastoma unilateral, con el tiempo, presentarán la enfermedad en el ojo opuesto. Por este motivo, se realizan exámenes periódicos del ojo no afectado hasta que se determine el estado de la línea germinal del gen RB1.
Debido al pronóstico precario de los pacientes con retinoblastoma trilateral, es una práctica habitual realizar exámenes de detección con neuroimaginología hasta los 5 años de edad durante la vigilancia de los niños con formas hereditarias de la enfermedad. (Para obtener más información, consultar la sección Retinoblastoma trilateral en la sección de este sumario Causas de la mortalidad relacionada con el retinoblastoma).

Pruebas genéticas

Para determinar si un paciente de retinoblastoma tiene una mutación en el gen RB1, se examinan muestras de sangre o del tumor. Una vez que se identifique la mutación genética del paciente, se procede a examinar a otros miembros de la familia para detectar directamente la mutación mediante secuenciación dirigida.
Es posible realizar una evaluación genética completa del gen RB1 mediante un análisis que incluye los siguientes pasos múltiples:[14]
  • Secuenciación del ADN para identificar mutaciones dentro de los exones codificadores y las regiones intrónicas complementarias circundantes.
  • Análisis con la técnica de Southern para describir reordenamientos genómicos.
  • Análisis de trascripción para describir posibles mutaciones de empalme ocultas dentro de los intrones.
En casos de mosaicismo somático o anomalías citogenéticas, es posible que las mutaciones no se detecten con facilidad y que se deban utilizar técnicas más minuciosas, como el cariotipado, la amplificación múltiple de sondas dependiente de ligadura, la hibridación fluorescente in situ y el análisis de metilación del promotor de RB1. Es posible que se descubra un mosaicismo de grado bajo en la secuenciación masiva (2500 veces) de alelos específicos en un amplicón genómico de RB1 obtenido del ADN de un linfocito.[15] Debido a que la causa del mosaicismo es una mutación poscigótica, dicho resultado hace innecesaria la evaluación de los hermanos con anestesia general. También se encontró que algunas mutaciones de RB1 que se creían heterocigóticas según la secuenciación de Sanger, eran de tipo mosaico. La secuenciación masiva no detectará algunas mutaciones mosaicas que tienen grados bajos de amplificación, las mutaciones ubicadas fuera del amplicón de RB1, las mutaciones en otros tejidos no linfocitarios ni los reordenamientos masivos de RB1 tipo mosaico.[15] Al combinar las técnicas antes descritas es posible detectar mutaciones de línea germinal en más de 90 % de los pacientes con retinoblastoma hereditario.[16]
La ausencia de mutaciones somáticas detectables en RB1 en cerca de 3 % de los casos de retinoblastoma unilateral no hereditario, indica que puede haber mecanismos subyacentes alternos que explican la formación de un retinoblastoma.[17] En la mitad de estos casos, se notificaron grados altos de amplificación de MYCN, características histológicas distintivas y de gran malignidad, y una mediana de edad de 4 meses en el momento del diagnóstico.[11] En otro pequeño subconjunto de tumores en los que no se logran detectar mutaciones somáticas en RB1, la cromotripsis es la causa de la inactivación del gen RB1.[12]

Orientación genética

La orientación genética es una parte integral del abordaje de los pacientes con retinoblastoma y sus familias, independientemente de la presentación clínica. La orientación ayuda a que los padres comprendan las consecuencias genéticas de cada forma de retinoblastoma y permite calcular el riesgo de la enfermedad en los miembros de la familia.[16] Sin embargo, la orientación genética no siempre es simple. Aproximadamente 10 % de los niños con retinoblastoma presentan mosaicismo genético somático, que dificulta la orientación genética.[18] Además, para una mutación específica, el riesgo de retinoblastoma en los hermanos varía, en parte, según la hereden de la madre o del padre.[19] (Para obtener más información en inglés, consultar el sumario del PDQ sobre Evaluación y orientación genética del riesgo de cáncer).

Causas de la mortalidad relacionada con el retinoblastoma

Si bien el retinoblastoma es una enfermedad muy curable, el reto para aquellos que tratan el retinoblastoma es preservar la vida y prevenir la pérdida de un ojo, la ceguera y otros efectos graves del tratamiento que reducen la longevidad o la calidad de vida del paciente. En los Estados Unidos y en otros países desarrollados, el retinoblastoma metastásico es menos frecuente gracias a las mejoras en el diagnóstico y tratamiento del retinoblastoma de las últimas décadas. Por este motivo, otras causas de mortalidad por retinoblastoma, como el retinoblastoma trilateral y las neoplasias subsiguientes (NS), cobran mayor importancia durante los primeros 10 años de vida y los años posteriores..
La muerte tras una segunda neoplasia es la causa de defunción más común y representa más de 50 % de las defunciones de pacientes con enfermedad bilateral.[20] En los Estados Unidos, antes del advenimiento de la quimiorreducción para tratar la enfermedad hereditaria o bilateral, y antes de la implementación de los exámenes de detección con neuroimaginología, el retinoblastoma trilateral era el factor responsable de más de 50 % de la mortalidad relacionada con el retinoblastoma en los primeros 10 años posteriores al diagnóstico.[21]

Retinoblastoma trilateral

El retinoblastoma trilateral es un síndrome bien reconocido que se presenta en 5 a 15 % de los pacientes con la forma hereditaria del retinoblastoma. Se define por la formación de un tumor neuroblástico en la línea media intracraneal que, por lo general, se presenta entre los 20 y 36 meses de vida.[22]
En los Estados Unidos, el retinoblastoma trilateral ha sido la principal causa de muerte por retinoblastoma en los primeros 10 años de vida.[23] Puesto que los pacientes con retinoblastoma trilateral tienen un pronóstico adverso, y ya que la detección temprana y el tratamiento radical aparentemente mejoran la supervivencia, parece que los exámenes de detección periódicos con neuroimágenes permiten la detección de la mayoría de casos dentro de los 2 años del diagnóstico inicial.[22] Se recomienda que se lleve a cabo de manera rutinaria una IRM encefálica inicial en el momento del diagnóstico porque esta puede detectar el retinoblastoma trilateral en un estadio subclínico. En una serie de pacientes poco numerosa, la tasa de supervivencia general a 5 años fue de 67 % en los pacientes con detección inicial de la enfermedad, en comparación con 11 % en el grupo de diagnóstico tardío.[24] Aunque no está claro si el diagnóstico temprano logra mejorar la supervivencia, se ha recomendado la IRM a intervalos de hasta 6 meses durante 5 años en los pacientes en quienes se sospecha una enfermedad hereditaria o que tienen enfermedad unilateral con antecedentes familiares confirmados.[25] Por lo general, se evitan las exploraciones con tomografía computarizada para la detección de rutina en estos niños dado el riesgo de la exposición a la radiación ionizante.
Una glándula pineal quística, que por lo común se detecta con la IRM de vigilancia, debe diferenciarse de una variante quística de pineoblastoma. Se notificó que la incidencia de quistes pineales es de 55,8 % en niños que no tienen retinoblastoma.[26] En un estudio de casos y controles que incluyó a 77 niños con retinoblastoma y 77 controles, se encontró que la incidencia de quistes pineales fue semejante (61 y 69 %, respectivamente), y el tamaño y volumen de la glándula pineal no varió de manera significativa entre los grupos.[27] Sin embargo, se describió un componente quístico en casi el 57 % de los pacientes con retinoblastoma trilateral confirmado por estudios histológicos.[24] Un aumento excesivo en el tamaño de la glándula pineal debe considerarse como un parámetro sólido que indica un proceso neoplásico.[27]

Neoplasias subsiguientes

Los sobrevivientes de retinoblastoma tienen un riesgo alto de presentar una neoplasia subsiguiente (NS). A continuación se incluyen algunos de los factores que influyen en este riesgo:
  • Retinoblastoma hereditario. Los pacientes de retinoblastoma hereditario tienen un aumento marcado de la incidencia de NS, que es independiente del tratamiento con radioterapia.[20,28,29] Es posible que haya una relación entre el tipo de mutación en RB1 y la incidencia de NS; la pérdida completa de actividad en RB1 se relaciona con una incidencia más alta de NS.[30] Con el aumento de la supervivencia de los pacientes de retinoblastoma hereditario, se ha hecho evidente que ellos también están en riesgo de cánceres epiteliales tarde en la edad adulta. Se ha descrito un marcado aumento de mortalidad por cáncer de pulmón, vejiga y otros cánceres epiteliales.[31,32]
    Entre los sobrevivientes de retinoblastoma hereditario, las personas con una mutación heredada en la línea germinal tienen un riesgo un poco más alto de NS que las que tienen una mutación de novo; según parece este aumento es más importante para el melanoma.[33]
  • Tratamiento previo del retinoblastoma con radioterapia. Se notificó que la incidencia acumulada de NS es de 26 % (± 10 %) en pacientes no irradiados y de 58 % (± 10 %) en pacientes irradiados, 50 años después del diagnóstico de retinoblastoma —una tasa anual de alrededor de 1 %—.[34] Sin embargo, en estudios más recientes, en los que se analizaron cohortes de pacientes que recibieron radioterapia con planificación y técnicas de administración más avanzadas, se notificaron tasas de alrededor de 9,4 % en pacientes no irradiados y de 30,4 % en pacientes irradiados.[35] En un estudio sin aleatorización en el que se compararon dos cohortes contemporáneas de pacientes con retinoblastoma hereditario tratados con terapia con fotones (n = 31) o terapia con protones (n = 55), la incidencia acumulada a 10 años de NS fue significativamente diferente en los dos grupos (0 % para la radiación con protones vs. 14 % para la radiación con fotones, P = 0,015).[36] Se necesitará un seguimiento más prolongado para definir mejor el riesgo de NS relacionadas con la radiación con protones.
    La NS más común es el sarcoma, en especial, el osteosarcoma, seguido de sarcoma de tejido blando y melanoma; si bien estas neoplasias malignas se pueden presentar dentro y fuera del campo de radiación, la mayoría son inducidas por la radiación. El efecto cancerígeno de la radioterapia se relaciona con la dosis administrada, en particular, para sarcomas subsiguientes; se observa un aumento por etapas en todas las categorías de dosis. En pacientes irradiados, dos tercios de las NS se presentan dentro del tejido irradiado y un tercio, fuera del campo de radiación.[29,34,35,37]
  • Edad en el momento de la radioterapia. Al parecer el riesgo de NS depende de la edad del paciente en el momento en que se administra la radioterapia de haz externo (RHE); en particular, en niños menores de 12 meses; además la edad parece afectar los tipos histopatológicos de NS.[35,38,39]
  • NS previas. Quienes sobreviven a una NS tienen un riesgo siete veces mayor de presentar otra NS.[40] El riesgo aumenta tres veces más para los pacientes que reciben radioterapia.[41]
La cuestión del equilibrio entre el control tumoral a largo plazo y las consecuencias de la quimioterapia no se ha resuelto. La mayoría de los pacientes que reciben quimioterapia se exponen a etopósido, que se ha relacionado con leucemia secundaria en pacientes sin predisposición al cáncer, pero en tasas moderadas en comparación con los riesgos vinculados a la RHE para el retinoblastoma hereditario. A pesar de que se sabe del aumento de riesgo de leucemia mieloide aguda (LMA) relacionado con el empleo de etopósido, los pacientes con retinoblastoma hereditario no tienen riesgo alto de padecer esta NS.[42-44] En un informe inicial realizado mediante encuestas informales, se describió a 15 pacientes que presentaron LMA después de la quimioterapia. La mitad de los pacientes también recibió radioterapia.[43] Este hallazgo no se corroboró en estudios formales. En un estudio de una sola institución con 245 pacientes que recibieron etopósido, solo 1 paciente padeció de leucemia promielocítica aguda después de 79 meses.[42] Además, en el Surveillance, Epidemiology, and End Result Registry (SEER) Program se calcularon las tasas de incidencia estandarizadas de neoplasias malignas hematopoyéticas secundarias en 34 867 sobrevivientes de cáncer infantil. El cociente entre la incidencia observada y la esperada de LMA secundaria en pacientes que recibieron tratamiento para retinoblastoma fue de 0.[45]
La supervivencia a partir de NS es definitivamente subóptima y varía ampliamente entre los estudios.[28,31,46-49] Sin embargo, dados los avances en el tratamiento, es fundamental que todas las NS en los sobrevivientes de retinoblastoma se traten con intención de curar.[50]

Efectos tardíos del tratamiento del retinoblastoma

En un informe del Retinoblastoma Survivor Study (N = 470), 87 % de los sobrevivientes de retinoblastoma (mediana de edad, 43 años; mediana de seguimiento, 42 años) presentaron al menos una afección y 71 % padecieron una afección potencialmente mortal. El riesgo relativo ajustado de padecer de una afección crónica en los sobrevivientes, comparado con el riesgo de los controles sin retinoblastoma, fue de 1,4 (P < 0,01); el riesgo relativo de una afección de grado 3 o 4 fue de 7,6 (P < 0,01). Después de excluir las afecciones oculares y las NS, se encontró que este riesgo excesivo solo persistió en los pacientes con enfermedad bilateral.[51]
Como se indicó más arriba, los pacientes de retinoblastoma hereditario tienen un aumento de la incidencia de NS. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Neoplasias subsiguientes en la sección Causas de la mortalidad relacionada con el retinoblastoma de este sumario). Otros efectos tardíos que se presentan después del tratamiento del retinoblastoma son los siguientes:
  • Disminución del crecimiento orbitario. El crecimiento orbitario disminuye, en cierta medida, después de la enucleación; sin embargo, el efecto de la enucleación en el volumen orbitario puede ser menor después de la colocación de un implante orbitario.[52]
  • Deficiencia del campo visual. Los pacientes de retinoblastoma presentan una variedad de efectos visuales a largo plazo después del tratamiento de su enfermedad intraocular. Estos defectos se relacionan con el tamaño del tumor, su ubicación y el método de tratamiento.[53]
    Se realizó un estudio de agudeza visual después del tratamiento con quimioterapia sistémica y terapia oftálmica local en 54 ojos de 40 niños. Después de una media de seguimiento de 68 meses, 27 ojos (50 %) tuvieron una agudeza visual final de 20/40 o mejor, y 36 ojos (67 %) una agudeza visual final de 20/200 o mejor. Los factores clínicos que permitieron pronosticar una agudeza visual de 20/40 o mejor fueron un margen tumoral de por lo menos 3 mm desde la fovéola y el disco óptico, y la ausencia de líquido subretiniano.[54]
  • Hipoacusia. Debido a que el carboplatino sistémico se usa con regularidad en el tratamiento del retinoblastoma (para obtener más información, consultar las secciones de este sumario sobre Tratamiento del retinoblastoma intraocular, y Tratamiento del retinoblastoma extraocular), surgió una preocupación sobre la hipoacusia relacionada con el tratamiento. Pese a que en 2 estudios numerosos de niños sometidos a 6 ciclos de terapia con carboplatino (18,6 mg/kg por ciclo), se observó una incidencia menor del 1 % de hipoacusia relacionada con el tratamiento,[55,56] en una serie diferente se documentó cierto grado de hipoacusia en 17 % de los pacientes.[57] En un estudio posterior, la edad menor de 6 meses en el momento del tratamiento y las exposiciones a dosis más altas de carboplatino sistémico se correlacionaron con un riesgo más elevado de ototoxicidad.[57,58]
Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en la niñez y adolescencia, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.
Bibliografía
  1. Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649. Also available online. Last accessed September 19, 2016.
  2. Rothschild PR, Lévy D, Savignoni A, et al.: Familial retinoblastoma: fundus screening schedule impact and guideline proposal. A retrospective study. Eye (Lond) 25 (12): 1555-61, 2011. [PUBMED Abstract]
  3. Truong B, Green AL, Friedrich P, et al.: Ethnic, Racial, and Socioeconomic Disparities in Retinoblastoma. JAMA Pediatr 169 (12): 1096-104, 2015. [PUBMED Abstract]
  4. Khurana A, Eisenhut CA, Wan W, et al.: Comparison of the diagnostic value of MR imaging and ophthalmoscopy for the staging of retinoblastoma. Eur Radiol 23 (5): 1271-80, 2013. [PUBMED Abstract]
  5. Laurent VE, Sampor C, Solernou V, et al.: Detection of minimally disseminated disease in the cerebrospinal fluid of children with high-risk retinoblastoma by reverse transcriptase-polymerase chain reaction for GD2 synthase mRNA. Eur J Cancer 49 (13): 2892-9, 2013. [PUBMED Abstract]
  6. Kaliki S, Shields CL, Rojanaporn D, et al.: High-risk retinoblastoma based on international classification of retinoblastoma: analysis of 519 enucleated eyes. Ophthalmology 120 (5): 997-1003, 2013. [PUBMED Abstract]
  7. Castéra L, Sabbagh A, Dehainault C, et al.: MDM2 as a modifier gene in retinoblastoma. J Natl Cancer Inst 102 (23): 1805-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  8. de Oliveira Reis AH, de Carvalho IN, de Sousa Damasceno PB, et al.: Influence of MDM2 and MDM4 on development and survival in hereditary retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer 59 (1): 39-43, 2012. [PUBMED Abstract]
  9. Zajaczek S, Jakubowska A, Kurzawski G, et al.: Age at diagnosis to discriminate those patients for whom constitutional DNA sequencing is appropriate in sporadic unilateral retinoblastoma. Eur J Cancer 34 (12): 1919-21, 1998. [PUBMED Abstract]
  10. Zhang J, Benavente CA, McEvoy J, et al.: A novel retinoblastoma therapy from genomic and epigenetic analyses. Nature 481 (7381): 329-34, 2012. [PUBMED Abstract]
  11. Rushlow DE, Mol BM, Kennett JY, et al.: Characterisation of retinoblastomas without RB1 mutations: genomic, gene expression, and clinical studies. Lancet Oncol 14 (4): 327-34, 2013. [PUBMED Abstract]
  12. McEvoy J, Nagahawatte P, Finkelstein D, et al.: RB1 gene inactivation by chromothripsis in human retinoblastoma. Oncotarget 5 (2): 438-50, 2014. [PUBMED Abstract]
  13. Abramson DH, Mendelsohn ME, Servodidio CA, et al.: Familial retinoblastoma: where and when? Acta Ophthalmol Scand 76 (3): 334-8, 1998. [PUBMED Abstract]
  14. Clark R: Retinoblastoma: genetic testing and counseling. In: Singh A, Damato B: Clinical Ophthalmic Oncology. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier, 2007, pp 441-6.
  15. Amitrano S, Marozza A, Somma S, et al.: Next generation sequencing in sporadic retinoblastoma patients reveals somatic mosaicism. Eur J Hum Genet 23 (11): 1523-30, 2015. [PUBMED Abstract]
  16. Richter S, Vandezande K, Chen N, et al.: Sensitive and efficient detection of RB1 gene mutations enhances care for families with retinoblastoma. Am J Hum Genet 72 (2): 253-69, 2003. [PUBMED Abstract]
  17. Nichols KE, Houseknecht MD, Godmilow L, et al.: Sensitive multistep clinical molecular screening of 180 unrelated individuals with retinoblastoma detects 36 novel mutations in the RB1 gene. Hum Mutat 25 (6): 566-74, 2005. [PUBMED Abstract]
  18. Dommering CJ, Mol BM, Moll AC, et al.: RB1 mutation spectrum in a comprehensive nationwide cohort of retinoblastoma patients. J Med Genet 51 (6): 366-74, 2014. [PUBMED Abstract]
  19. Eloy P, Dehainault C, Sefta M, et al.: A Parent-of-Origin Effect Impacts the Phenotype in Low Penetrance Retinoblastoma Families Segregating the c.1981C>T/p.Arg661Trp Mutation of RB1. PLoS Genet 12 (2): e1005888, 2016. [PUBMED Abstract]
  20. Shinohara ET, DeWees T, Perkins SM: Subsequent malignancies and their effect on survival in patients with retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer 61 (1): 116-9, 2014. [PUBMED Abstract]
  21. Broaddus E, Topham A, Singh AD: Survival with retinoblastoma in the USA: 1975-2004. Br J Ophthalmol 93 (1): 24-7, 2009. [PUBMED Abstract]
  22. de Jong MC, Kors WA, de Graaf P, et al.: Trilateral retinoblastoma: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 15 (10): 1157-67, 2014. [PUBMED Abstract]
  23. Blach LE, McCormick B, Abramson DH, et al.: Trilateral retinoblastoma--incidence and outcome: a decade of experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 29 (4): 729-33, 1994. [PUBMED Abstract]
  24. Rodjan F, de Graaf P, Brisse HJ, et al.: Trilateral retinoblastoma: neuroimaging characteristics and value of routine brain screening on admission. J Neurooncol 109 (3): 535-44, 2012. [PUBMED Abstract]
  25. Kivelä T: Trilateral retinoblastoma: a meta-analysis of hereditary retinoblastoma associated with primary ectopic intracranial retinoblastoma. J Clin Oncol 17 (6): 1829-37, 1999. [PUBMED Abstract]
  26. Sirin S, de Jong MC, Galluzzi P, et al.: MRI-based assessment of the pineal gland in a large population of children aged 0-5 years and comparison with pineoblastoma: part II, the cystic gland. Neuroradiology 58 (7): 713-21, 2016. [PUBMED Abstract]
  27. Pham TT, Siebert E, Asbach P, et al.: Magnetic resonance imaging based morphologic evaluation of the pineal gland for suspected pineoblastoma in retinoblastoma patients and age-matched controls. J Neurol Sci 359 (1-2): 185-92, 2015. [PUBMED Abstract]
  28. Marees T, Moll AC, Imhof SM, et al.: Risk of second malignancies in survivors of retinoblastoma: more than 40 years of follow-up. J Natl Cancer Inst 100 (24): 1771-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  29. MacCarthy A, Bayne AM, Brownbill PA, et al.: Second and subsequent tumours among 1927 retinoblastoma patients diagnosed in Britain 1951-2004. Br J Cancer 108 (12): 2455-63, 2013. [PUBMED Abstract]
  30. Dommering CJ, Marees T, van der Hout AH, et al.: RB1 mutations and second primary malignancies after hereditary retinoblastoma. Fam Cancer 11 (2): 225-33, 2012. [PUBMED Abstract]
  31. Fletcher O, Easton D, Anderson K, et al.: Lifetime risks of common cancers among retinoblastoma survivors. J Natl Cancer Inst 96 (5): 357-63, 2004. [PUBMED Abstract]
  32. Marees T, van Leeuwen FE, de Boer MR, et al.: Cancer mortality in long-term survivors of retinoblastoma. Eur J Cancer 45 (18): 3245-53, 2009. [PUBMED Abstract]
  33. Kleinerman RA, Yu CL, Little MP, et al.: Variation of second cancer risk by family history of retinoblastoma among long-term survivors. J Clin Oncol 30 (9): 950-7, 2012. [PUBMED Abstract]
  34. Wong FL, Boice JD Jr, Abramson DH, et al.: Cancer incidence after retinoblastoma. Radiation dose and sarcoma risk. JAMA 278 (15): 1262-7, 1997. [PUBMED Abstract]
  35. Kleinerman RA, Tucker MA, Tarone RE, et al.: Risk of new cancers after radiotherapy in long-term survivors of retinoblastoma: an extended follow-up. J Clin Oncol 23 (10): 2272-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  36. Sethi RV, Shih HA, Yeap BY, et al.: Second nonocular tumors among survivors of retinoblastoma treated with contemporary photon and proton radiotherapy. Cancer 120 (1): 126-33, 2014. [PUBMED Abstract]
  37. Kleinerman RA, Tucker MA, Abramson DH, et al.: Risk of soft tissue sarcomas by individual subtype in survivors of hereditary retinoblastoma. J Natl Cancer Inst 99 (1): 24-31, 2007. [PUBMED Abstract]
  38. Abramson DH, Frank CM: Second nonocular tumors in survivors of bilateral retinoblastoma: a possible age effect on radiation-related risk. Ophthalmology 105 (4): 573-9; discussion 579-80, 1998. [PUBMED Abstract]
  39. Moll AC, Imhof SM, Schouten-Van Meeteren AY, et al.: Second primary tumors in hereditary retinoblastoma: a register-based study, 1945-1997: is there an age effect on radiation-related risk? Ophthalmology 108 (6): 1109-14, 2001. [PUBMED Abstract]
  40. Abramson DH, Melson MR, Dunkel IJ, et al.: Third (fourth and fifth) nonocular tumors in survivors of retinoblastoma. Ophthalmology 108 (10): 1868-76, 2001. [PUBMED Abstract]
  41. Marees T, van Leeuwen FE, Schaapveld M, et al.: Risk of third malignancies and death after a second malignancy in retinoblastoma survivors. Eur J Cancer 46 (11): 2052-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  42. Turaka K, Shields CL, Meadows AT, et al.: Second malignant neoplasms following chemoreduction with carboplatin, etoposide, and vincristine in 245 patients with intraocular retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer 59 (1): 121-5, 2012. [PUBMED Abstract]
  43. Gombos DS, Hungerford J, Abramson DH, et al.: Secondary acute myelogenous leukemia in patients with retinoblastoma: is chemotherapy a factor? Ophthalmology 114 (7): 1378-83, 2007. [PUBMED Abstract]
  44. Tamboli D, Topham A, Singh N, et al.: Retinoblastoma: A SEER Dataset Evaluation for Treatment Patterns, Survival, and Second Malignant Neoplasms. Am J Ophthalmol 160 (5): 953-8, 2015. [PUBMED Abstract]
  45. Rihani R, Bazzeh F, Faqih N, et al.: Secondary hematopoietic malignancies in survivors of childhood cancer: an analysis of 111 cases from the Surveillance, Epidemiology, and End Result-9 registry. Cancer 116 (18): 4385-94, 2010. [PUBMED Abstract]
  46. Yu CL, Tucker MA, Abramson DH, et al.: Cause-specific mortality in long-term survivors of retinoblastoma. J Natl Cancer Inst 101 (8): 581-91, 2009. [PUBMED Abstract]
  47. Aerts I, Pacquement H, Doz F, et al.: Outcome of second malignancies after retinoblastoma: a retrospective analysis of 25 patients treated at the Institut Curie. Eur J Cancer 40 (10): 1522-9, 2004. [PUBMED Abstract]
  48. Eng C, Li FP, Abramson DH, et al.: Mortality from second tumors among long-term survivors of retinoblastoma. J Natl Cancer Inst 85 (14): 1121-8, 1993. [PUBMED Abstract]
  49. Dunkel IJ, Gerald WL, Rosenfield NS, et al.: Outcome of patients with a history of bilateral retinoblastoma treated for a second malignancy: the Memorial Sloan-Kettering experience. Med Pediatr Oncol 30 (1): 59-62, 1998. [PUBMED Abstract]
  50. Moll AC, Imhof SM, Bouter LM, et al.: Second primary tumors in patients with retinoblastoma. A review of the literature. Ophthalmic Genet 18 (1): 27-34, 1997. [PUBMED Abstract]
  51. Friedman DN, Chou JF, Oeffinger KC, et al.: Chronic medical conditions in adult survivors of retinoblastoma: Results of the Retinoblastoma Survivor Study. Cancer 122 (5): 773-81, 2016. [PUBMED Abstract]
  52. Chojniak MM, Chojniak R, Testa ML, et al.: Abnormal orbital growth in children submitted to enucleation for retinoblastoma treatment. J Pediatr Hematol Oncol 34 (3): e102-5, 2012. [PUBMED Abstract]
  53. Abramson DH, Melson MR, Servodidio C: Visual fields in retinoblastoma survivors. Arch Ophthalmol 122 (9): 1324-30, 2004. [PUBMED Abstract]
  54. Demirci H, Shields CL, Meadows AT, et al.: Long-term visual outcome following chemoreduction for retinoblastoma. Arch Ophthalmol 123 (11): 1525-30, 2005. [PUBMED Abstract]
  55. Lambert MP, Shields C, Meadows AT: A retrospective review of hearing in children with retinoblastoma treated with carboplatin-based chemotherapy. Pediatr Blood Cancer 50 (2): 223-6, 2008. [PUBMED Abstract]
  56. Batra A, Thakar A, Bakhshi S: Ototoxicity in retinoblastoma survivors treated with carboplatin based chemotherapy: A cross-sectional study of 116 patients. Pediatr Blood Cancer 62 (11): 2060, 2015. [PUBMED Abstract]
  57. Qaddoumi I, Bass JK, Wu J, et al.: Carboplatin-associated ototoxicity in children with retinoblastoma. J Clin Oncol 30 (10): 1034-41, 2012. [PUBMED Abstract]
  58. Leahey A: A cautionary tale: dosing chemotherapy in infants with retinoblastoma. J Clin Oncol 30 (10): 1023-4, 2012. [PUBMED Abstract]
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Características patológicas tumorales del retinoblastoma
  • Actualización: 17 de noviembre de 2016





Retinoblastoma Treatment (PDQ®)—Health Professional Version - National Cancer Institute


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Retinoblastoma Treatment (PDQ®)–Health Professional Version

SECTIONS


General Information About Retinoblastoma

Retinoblastoma is a pediatric cancer that requires a careful integration of multidisciplinary care. Treatment of retinoblastoma aims to save the patient's life and preserve useful vision and, therefore, needs to be individualized. The management of intraocular retinoblastoma has evolved to a more risk-adapted approach that aims to minimize systemic exposure to drugs, optimize ocular drug delivery, and preserve useful vision. For patients presenting with extraocular retinoblastoma, treatment with intensive chemotherapy is required, including consolidation with high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem cell rescue. While most patients with orbital disease and a large proportion of patients with systemic extra–central nervous system (CNS) metastases can be cured, the prognosis for patients with intracranial disease is dismal.

Incidence

Retinoblastoma is a relatively uncommon tumor of childhood that arises in the retina and accounts for about 3% of the cancers occurring in children younger than 15 years.
Retinoblastoma is a cancer of the very young child; two-thirds of all cases of retinoblastoma are diagnosed before age 2 years.[1] Thus, while the estimated annual incidence in the United States is approximately 4 cases per 1 million children younger than 15 years, the age-adjusted annual incidence in children aged 0 to 4 years is 10 to 14 cases per 1 million (approximately 1 in 14,000–18,000 live births).

Anatomy

Retinoblastoma arises from the retina, and its growth is usually under the retina and toward the vitreous. Involvement of the ocular coats and optic nerve occurs as a sequence of events as the tumor progresses. Invasion of the choroid is common, although occurrence of massive invasion is usually limited to advanced disease. After invading the choroid, the tumor gains access to systemic circulation and creates the potential for metastases. Further progression through the ocular coats leads to invasion of the sclera and the orbit. Anteriorly, tumor invading the anterior chamber may gain access to systemic circulation through the canal of Schlemm. Progression through the optic nerve and past the lamina cribrosa increases the risk of systemic and CNS dissemination.
ENLARGEAnatomy of the eye; two-panel drawing showing the outside and inside of the eye. The top panel shows the outside of the eye, including the eyelid, pupil, sclera, and iris. The bottom panel shows the inside of the eye, including the ciliary body, canal of Schlemm, cornea, lens, vitreous humor, retina, choroid, optic nerve, and lamina cribrosa.
Figure 1. Anatomy of the eye showing the outside and inside of the eye, including the eyelid, pupil, sclera, iris, ciliary body, canal of Schlemm, cornea, lens, vitreous humor, retina, choroid, optic nerve, and lamina cribrosa. The vitreous humor is a gel that fills the center of the eye.

Screening

The following screening and monitoring strategies reflect common practices in the management of retinoblastoma.
In children with a positive family history of retinoblastoma, early-in-life screening by fundus exam is performed under general anesthesia at regular intervals according to a schedule based on the absolute estimated risk, as determined by the identification of the RB1 mutation in the family and the presence of the RB1 mutation in the child. Infants born to affected parents have a dilated eye examination under anesthesia as soon as possible in the first month of life, and a genetic evaluation is performed. Infants with a positive genetic test are examined under anesthesia on a monthly basis. In infants who do not develop disease, monthly exams continue throughout the first year; the frequency of those studies may be decreased progressively during the second and subsequent years. Screening exams can improve prognosis in terms of globe sparing and use of less intensive, ocular-salvage treatments in children with a positive family history of retinoblastoma.[2]
Common practice for the parents and siblings of patients with retinoblastoma is to have screening ophthalmic examinations to exclude an unknown familial disease. Siblings continue to be screened until age 3 to 5 years or until it is confirmed that they do not have an RB1 gene mutation.

Clinical Presentation

Age at presentation correlates with laterality; patients with bilateral disease present at a younger age, usually in the first 12 months of life.
Most cases present with leukocoria, which is occasionally first noticed after a flash photograph is taken. Strabismus is the second most common presenting sign and usually correlates with macular involvement. Very advanced intraocular tumors present with pain, orbital cellulitis, glaucoma, or buphthalmos. As the tumor progresses, patients may present with orbital or metastatic disease. Metastases occur in the preauricular and laterocervical lymph nodes, in the CNS, or systemically (commonly in the bones, bone marrow, and liver).
In the United States, children of Hispanic origin and children living in lower socioeconomic conditions have been noted to present with more advanced disease.[3]

Diagnostic Evaluation

The diagnosis of intraocular retinoblastoma is usually made without pathologic confirmation. An examination under anesthesia with a maximally dilated pupil and scleral indentation is required to examine the entire retina. A very detailed documentation of the number, location, and size of tumors; the presence of retinal detachment and subretinal fluid; and the presence of subretinal and vitreous seeds must be performed.
Bidimensional ocular ultrasound and magnetic resonance imaging (MRI) can be useful to differentiate retinoblastoma from other causes of leukocoria and in the evaluation of extrascleral and extraocular extension in children with advanced intraocular retinoblastoma. Optic nerve enhancement by MRI does not necessarily indicate involvement; cautious interpretation of those findings is needed.[4] The detection of the synthetase of ganglioside GD2 mRNA by reverse transcriptase–polymerase chain reaction in the cerebrospinal fluid at the time of diagnosis may be a marker for CNS disease.[5]
Evaluation for the presence of metastatic disease also needs to be considered in the subgroup of patients with suspected extraocular extension by imaging or high-risk pathology in the enucleated eye (i.e., massive choroidal invasion or involvement of the sclera or the optic nerve beyond the lamina cribrosa). Patients presenting with these pathological features in the enucleated eye are at high risk of developing metastases. In these cases, bone scintigraphy, bone marrow aspirates and biopsies, and lumbar puncture may be performed.[6]
Genetic counseling is recommended for all patients with retinoblastoma. (Refer to theGenetic Counseling section of this summary for more information.)

Heritable and Nonheritable Forms of Retinoblastoma

Retinoblastoma is a tumor that occurs in heritable (25%–30%) and nonheritable (70%–75%) forms. Heritable disease is defined by the presence of a germline mutation of the RB1gene. This germline mutation may have been inherited from an affected progenitor (25% of cases) or may have occurred in a germ cell before conception or in utero during early embryogenesis in patients with sporadic disease (75% of cases). The presence of positive family history or bilateral or multifocal disease is suggestive of heritable disease.
Heritable retinoblastoma may manifest as unilateral or bilateral disease. The penetrance of the RB1 mutation (laterality, age at diagnosis, and number of tumors) is probably dependent on concurrent genetic modifiers such as MDM2 and MDM4 polymorphisms.[7,8] All children with bilateral disease and approximately 15% of patients with unilateral disease are presumed to have the heritable form, even though only 25% have an affected parent.
In heritable retinoblastoma, tumors tend to be diagnosed at a younger age than in the nonheritable form of the disease. Unilateral retinoblastoma in children younger than 1 year raises concern for heritable disease, whereas older children with a unilateral tumor are more likely to have the nonheritable form of the disease.[9]
The genomic landscape of retinoblastoma is driven by alterations in RB1 that lead to biallelic inactivation.[10,11] A rare cause of RB1 inactivation is chromothripsis, which may be difficult to detect by conventional methods.[12] Other recurring genomic changes that occur in a small minority of tumors include BCOR mutation/deletion, MYCN amplification, and OTX2 amplification.[10-12] A study of 1,068 unilateral nonfamilial retinoblastoma tumors reported that a small percentage of cases (approximately 3%) lacked evidence of RB1 loss. Approximately one-half of these cases with no evidence of RB1 loss (representing approximately 1.5% of all unilateral nonfamilial retinoblastoma) showed MYCNamplification.[11]

Postdiagnosis Surveillance

Children with a germline RB1 mutation may continue to develop new tumors for a few years after diagnosis and treatment; for this reason, they need to be examined frequently. It is common practice for examinations to occur every 2 to 4 months for at least 28 months.[13] The interval between exams is based on the stability of the disease and age of the child (i.e., less frequent visits as the child ages).
A proportion of children who present with unilateral retinoblastoma will eventually develop disease in the opposite eye. Periodic examinations of the unaffected eye are performed until the germline status of the RB1 gene is determined.
Because of the poor prognosis for patients with trilateral retinoblastoma, screening with neuroimaging until age 5 years is a common practice in the monitoring of children with the heritable form of the disease. (Refer to the Trilateral retinoblastoma section in the Causes of Retinoblastoma-Related Mortality section of this summary for more information.)

Genetic Testing

Blood and tumor samples can be tested to determine whether a patient with retinoblastoma has a mutation in the RB1 gene. Once the patient's genetic mutation has been identified, other family members can be screened directly for the mutation with targeted sequencing.
A multistep assay that includes the following may be performed for a complete genetic evaluation of the RB1 gene:[14]
  • DNA sequencing to identify mutations within coding exons and immediate flanking intronic regions.
  • Southern blot analysis to characterize genomic rearrangements.
  • Transcript analysis to characterize potential splicing mutations buried within introns.
In cases of somatic mosaicism or cytogenetic abnormalities, the mutations may not be easily detected; more exhaustive techniques such as karyotyping, multiplex ligation-dependent probe amplification, fluorescence in situ hybridization, and methylation analysis of the RB1 promoter may be needed. Allele-specific deep (2500x) sequencing of an RB1genomic amplicon from lymphocyte DNA can reveal low-level mosaicism.[15] Because mosaicism is caused by a postzygotic mutation, such a finding obviates the need for serial examination of siblings under anesthesia. Some RB1 mutations thought to be heterozygous with Sanger sequencing were also found to be mosaic. Deep sequencing will not discover some mosaic mutations with very low levels of amplification, mutations outside of the RB1 amplicon, mutations not found in lymphocytes but in other tissues, or mosaic large rearrangements of RB1.[15] Combining the above techniques, a germline mutation may be detected in more than 90% of patients with heritable retinoblastoma.[16,17]
The absence of detectable somatic RB1 mutations in approximately 3% of unilateral, nonheritable retinoblastoma cases suggests that alternative genetic mechanisms may underlie the development of retinoblastoma.[18] In one-half of these cases, high levels of MYCN amplification have been reported; these patients had distinct, aggressive histologic features and a median age at diagnosis of 4 months.[11] In another small subset of tumors without detectable somatic RB1 mutations, chromothripsis is responsible for inactivating the RB1 gene.[12]

Genetic Counseling

Genetic counseling is an integral part of the management of patients with retinoblastoma and their families, regardless of clinical presentation; counseling assists parents in understanding the genetic consequences of each form of retinoblastoma and in estimating the risk of disease in family members.[16] Genetic counseling, however, is not always straightforward. Approximately 10% of children with retinoblastoma have somatic genetic mosaicism, which contributes to the difficulty of genetic counseling.[19] In addition, for one specific mutation, the risk of retinoblastoma in a sibling may depend, in part, on whether the mutation is inherited from the mother or father.[20] (Refer to the PDQ summary on Cancer Genetics Risk Assessment and Counseling for more information.)

Causes of Retinoblastoma-Related Mortality

While retinoblastoma is a highly curable disease, the challenge for those who treat retinoblastoma is to preserve life and to prevent the loss of an eye, blindness, and other serious effects of treatment that reduce the patient's life span or quality of life. With improvements in the diagnosis and management of retinoblastoma over the past several decades, metastatic retinoblastoma is observed less frequently in the United States and other developed nations. As a result, other causes, such as trilateral retinoblastoma and subsequent neoplasms (SNs), have become significant contributors to retinoblastoma-related mortality in the first and subsequent decades of life.
Death from a second neoplasm is the most common cause of death and contributes to more than 50% of deaths in patients with bilateral disease.[21] In the United States, before the advent of chemoreduction as a means of treating heritable or bilateral disease and the implementation of neuroimaging screening, trilateral retinoblastoma contributed to more than 50% of retinoblastoma-related mortality in the first decade after diagnosis.[22]

Trilateral retinoblastoma

Trilateral retinoblastoma is a well-recognized syndrome that occurs in 5% to 15% of patients with heritable retinoblastoma. It is defined by the development of an intracranial midline neuroblastic tumor, which typically develops between the ages of 20 and 36 months.[23]
Trilateral retinoblastoma has been the principal cause of death from retinoblastoma in the United States during the first decade of life.[24] Because of the poor prognosis for patients with trilateral retinoblastoma and the apparent improved survival with early detection and aggressive treatment, screening with routine neuroimaging could potentially detect most cases within 2 years of first diagnosis.[23] Routine baseline brain MRI is recommended at diagnosis because it may detect trilateral retinoblastoma at a subclinical stage. In a small series of patients, the 5-year overall survival rate was 67% for those detected at baseline, compared with 11% for the group with a delayed diagnosis.[25] Although it is not clear whether early diagnosis can impact survival, screening with MRI has been recommended as often as every 6 months for 5 years for patients suspected of having heritable disease or those with unilateral disease and a positive family history.[26] Computed tomography scans are generally avoided for routine screening in these children because of the risk related to ionizing radiation exposure.
A cystic pineal gland, which is commonly detected by surveillance MRI, needs to be distinguished from a cystic variant of pineoblastoma. In children without retinoblastoma, the incidence of pineal cysts has been reported to be 55.8%.[27] In a case-control study that included 77 children with retinoblastoma and 77 controls, the incidence of pineal cysts was similar (61% and 69%, respectively), and the size and volume of the pineal gland was not significantly different between the groups.[28] However, a cystic component has been described in up to 57% of patients with histologically confirmed trilateral retinoblastoma.[25] An excessive increase in the size of the pineal gland seems to be the strongest parameter indicating a malignant process.[28]

Subsequent neoplasms (SNs)

Survivors of retinoblastoma have a high risk of developing SNs. Factors that influence this risk include the following:
  • Heritable retinoblastoma. Patients with heritable retinoblastoma have a markedly increased incidence of SNs, independent of treatment with radiation therapy.[21,29,30] A possible association between the type of RB1 mutation and incidence of SNs may exist, with complete loss of RB1 activity associated with a higher incidence of SNs.[31] With the increase in survival of patients with heritable retinoblastoma, it has become apparent that they are also at risk of developing epithelial cancers late in adulthood. A marked increase in mortality from lung, bladder, and other epithelial cancers has been described.[32,33]
    Among retinoblastoma survivors with heritable retinoblastoma, those with an inherited germline mutation are at a slightly higher risk of developing an SN than are those with a de novo mutation; this increase appears to be most significant for melanoma.[34]
  • Past treatment for retinoblastoma with radiation therapy. The cumulative incidence of SNs was reported to be 26% (± 10%) in nonirradiated patients and 58% (± 10%) in irradiated patients by 50 years after diagnosis of retinoblastoma—a rate of about 1% per year.[35] A German series of 633 patients with heritable retinoblastoma demonstrated a 5-year survival of 93%; however, 40 years later, only 80% of patients survived, with most succumbing to radiation-induced SNs (hazard ratio, approximately 3).[36] Other studies analyzing cohorts of patients treated with more advanced radiation planning and delivery technology have reported the SN rates to be about 9.4% in nonirradiated patients and about 30.4% in irradiated patients.[37] In a nonrandomized study that compared two contemporary cohorts of patients with hereditary retinoblastoma who were treated with either photon (n = 31) or proton (n = 55) therapy, the 10-year cumulative incidence of radiation-induced SNs was significantly different between the two groups (0% for proton radiation vs. 14% for photon radiation, P = .015).[38] A longer follow-up will be required to further define the risk of SNs associated with proton radiation.
    The most common SN is sarcoma, specifically osteosarcoma, followed by soft tissue sarcoma and melanoma; these malignancies may occur inside or outside of the radiation field, although most are radiation induced. The carcinogenic effect of radiation therapy is associated with the dose delivered, particularly for subsequent sarcomas; a step-wise increase is apparent at all dose categories. In irradiated patients, two-thirds of SNs occur within irradiated tissue, and one-third of SNs occur outside the radiation field.[30,35,37,39]
  • Age at time of radiation therapy. The risk of SNs also appears to depend on the patient's age at the time that external-beam radiation therapy (EBRT) is administered, especially in children younger than 12 months, and the histopathologic types of SNs may be influenced by age.[37,40,41]
  • Previous SN. Those who survive SNs are at a sevenfold increased risk for developing another SN.[42] The risk increases an additional threefold for patients treated with radiation therapy.[43]
The issue of balancing long-term tumor control with the consequences of chemotherapy is unresolved. Most patients who receive chemotherapy are exposed to etoposide, which has been associated with secondary leukemia in patients without a predisposition to cancer, but at modest rates when compared with the risks associated with EBRT in heritable retinoblastoma. Despite the known increased risk of acute myeloid leukemia (AML) associated with the use of etoposide, patients with heritable retinoblastoma are not at an increased risk of developing this SN.[44-46] An initial report conducted by informal survey methods described 15 patients who developed AML after chemotherapy. One-half of the patients also received radiation therapy.[45] This finding has not been substantiated by formal studies. In a single-institution study of 245 patients who received etoposide, only 1 patient had acute promyelocytic leukemia after 79 months.[44] Additionally, the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program calculated standardized incidence rates for secondary hematopoietic malignancies in 34,867 survivors of childhood cancer. The observed-to-expected ratio of secondary AML in patients treated for retinoblastoma was zero.[47]
Survival from SNs is certainly suboptimal and varies widely across studies.[29,32,48-51] However, with advances in therapy, it is essential that all SNs in survivors of retinoblastoma be treated with curative intent.[52]

Late Effects from Retinoblastoma Therapy

In a report from the Retinoblastoma Survivor Study (N = 470), 87% of survivors of retinoblastoma (mean age, 43 years; median follow-up, 42 years) had at least one medical condition and 71% had a severe or life-threatening condition. The adjusted relative risk of a chronic condition in survivors, compared with nonretinoblastoma controls, was 1.4 (P < .01); the relative risk of a grade 3 or 4 condition was 7.6 (P < .01). After excluding ocular conditions and SNs, this excess risk was found to persist only for those with bilateral disease.[53]
As previously discussed, patients with heritable retinoblastoma have an increased incidence of SNs. (Refer to the Subsequent neoplasms [SNs] section in the Causes of Retinoblastoma-Related Mortality section of this summary for more information.) Other late effects that may occur after treatment for retinoblastoma include the following:
  • Diminished orbital growth. Orbital growth is somewhat diminished after enucleation; however, the impact of enucleation on orbital volume may be less after placement of an orbital implant.[54]
  • Visual-field deficits. Patients with retinoblastoma demonstrate a variety of long-term visual-field defects after treatment for their intraocular disease. These defects are related to tumor size, location, and treatment method.[55]
    One study of visual acuity after treatment with systemic chemotherapy and local ophthalmic therapy was conducted in 54 eyes in 40 children. After a mean follow-up of 68 months, 27 eyes (50%) had a final visual acuity of 20/40 or better, and 36 eyes (67%) had final visual acuity of 20/200 or better. The clinical factors that predicted visual acuity of 20/40 or better were a tumor margin of at least 3 mm from the foveola and optic disc and an absence of subretinal fluid.[56]
  • Hearing loss. Because systemic carboplatin is now commonly used in the treatment of retinoblastoma (refer to the Treatment of Intraocular Retinoblastoma and Treatment of Extraocular Retinoblastoma sections of this summary for more information), concern has been raised about hearing loss related to therapy. While two large studies that included children treated with six cycles of carboplatin-containing therapy (18.6 mg/kg per cycle) showed an incidence of treatment-related hearing loss of lower than 1%,[57,58] a separate series documented some degree of hearing loss in 17% of patients.[59] In the latter study, age younger than 6 months at the time of treatment and higher carboplatin systemic exposures correlated with an increased risk of ototoxicity.[59,60]
Refer to the PDQ summary on Late Effects of Treatment for Childhood Cancer for specific information about the incidence, type, and monitoring of late effects in childhood and adolescent cancer survivors.
References
  1. Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649. Also available online. Last accessed September 19, 2016.
  2. Rothschild PR, Lévy D, Savignoni A, et al.: Familial retinoblastoma: fundus screening schedule impact and guideline proposal. A retrospective study. Eye (Lond) 25 (12): 1555-61, 2011. [PUBMED Abstract]
  3. Truong B, Green AL, Friedrich P, et al.: Ethnic, Racial, and Socioeconomic Disparities in Retinoblastoma. JAMA Pediatr 169 (12): 1096-104, 2015. [PUBMED Abstract]
  4. Khurana A, Eisenhut CA, Wan W, et al.: Comparison of the diagnostic value of MR imaging and ophthalmoscopy for the staging of retinoblastoma. Eur Radiol 23 (5): 1271-80, 2013. [PUBMED Abstract]
  5. Laurent VE, Sampor C, Solernou V, et al.: Detection of minimally disseminated disease in the cerebrospinal fluid of children with high-risk retinoblastoma by reverse transcriptase-polymerase chain reaction for GD2 synthase mRNA. Eur J Cancer 49 (13): 2892-9, 2013. [PUBMED Abstract]
  6. Kaliki S, Shields CL, Rojanaporn D, et al.: High-risk retinoblastoma based on international classification of retinoblastoma: analysis of 519 enucleated eyes. Ophthalmology 120 (5): 997-1003, 2013. [PUBMED Abstract]
  7. Castéra L, Sabbagh A, Dehainault C, et al.: MDM2 as a modifier gene in retinoblastoma. J Natl Cancer Inst 102 (23): 1805-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  8. de Oliveira Reis AH, de Carvalho IN, de Sousa Damasceno PB, et al.: Influence of MDM2 and MDM4 on development and survival in hereditary retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer 59 (1): 39-43, 2012. [PUBMED Abstract]
  9. Zajaczek S, Jakubowska A, Kurzawski G, et al.: Age at diagnosis to discriminate those patients for whom constitutional DNA sequencing is appropriate in sporadic unilateral retinoblastoma. Eur J Cancer 34 (12): 1919-21, 1998. [PUBMED Abstract]
  10. Zhang J, Benavente CA, McEvoy J, et al.: A novel retinoblastoma therapy from genomic and epigenetic analyses. Nature 481 (7381): 329-34, 2012. [PUBMED Abstract]
  11. Rushlow DE, Mol BM, Kennett JY, et al.: Characterisation of retinoblastomas without RB1 mutations: genomic, gene expression, and clinical studies. Lancet Oncol 14 (4): 327-34, 2013. [PUBMED Abstract]
  12. McEvoy J, Nagahawatte P, Finkelstein D, et al.: RB1 gene inactivation by chromothripsis in human retinoblastoma. Oncotarget 5 (2): 438-50, 2014. [PUBMED Abstract]
  13. Abramson DH, Mendelsohn ME, Servodidio CA, et al.: Familial retinoblastoma: where and when? Acta Ophthalmol Scand 76 (3): 334-8, 1998. [PUBMED Abstract]
  14. Clark R: Retinoblastoma: genetic testing and counseling. In: Singh A, Damato B: Clinical Ophthalmic Oncology. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier, 2007, pp 441-6.
  15. Amitrano S, Marozza A, Somma S, et al.: Next generation sequencing in sporadic retinoblastoma patients reveals somatic mosaicism. Eur J Hum Genet 23 (11): 1523-30, 2015. [PUBMED Abstract]
  16. Richter S, Vandezande K, Chen N, et al.: Sensitive and efficient detection of RB1 gene mutations enhances care for families with retinoblastoma. Am J Hum Genet 72 (2): 253-69, 2003. [PUBMED Abstract]
  17. Sagi M, Frenkel A, Eilat A, et al.: Genetic screening in patients with Retinoblastoma in Israel. Fam Cancer 14 (3): 471-80, 2015. [PUBMED Abstract]
  18. Nichols KE, Houseknecht MD, Godmilow L, et al.: Sensitive multistep clinical molecular screening of 180 unrelated individuals with retinoblastoma detects 36 novel mutations in the RB1 gene. Hum Mutat 25 (6): 566-74, 2005. [PUBMED Abstract]
  19. Dommering CJ, Mol BM, Moll AC, et al.: RB1 mutation spectrum in a comprehensive nationwide cohort of retinoblastoma patients. J Med Genet 51 (6): 366-74, 2014. [PUBMED Abstract]
  20. Eloy P, Dehainault C, Sefta M, et al.: A Parent-of-Origin Effect Impacts the Phenotype in Low Penetrance Retinoblastoma Families Segregating the c.1981C>T/p.Arg661Trp Mutation of RB1. PLoS Genet 12 (2): e1005888, 2016. [PUBMED Abstract]
  21. Shinohara ET, DeWees T, Perkins SM: Subsequent malignancies and their effect on survival in patients with retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer 61 (1): 116-9, 2014. [PUBMED Abstract]
  22. Broaddus E, Topham A, Singh AD: Survival with retinoblastoma in the USA: 1975-2004. Br J Ophthalmol 93 (1): 24-7, 2009. [PUBMED Abstract]
  23. de Jong MC, Kors WA, de Graaf P, et al.: Trilateral retinoblastoma: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 15 (10): 1157-67, 2014. [PUBMED Abstract]
  24. Blach LE, McCormick B, Abramson DH, et al.: Trilateral retinoblastoma--incidence and outcome: a decade of experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 29 (4): 729-33, 1994. [PUBMED Abstract]
  25. Rodjan F, de Graaf P, Brisse HJ, et al.: Trilateral retinoblastoma: neuroimaging characteristics and value of routine brain screening on admission. J Neurooncol 109 (3): 535-44, 2012. [PUBMED Abstract]
  26. Kivelä T: Trilateral retinoblastoma: a meta-analysis of hereditary retinoblastoma associated with primary ectopic intracranial retinoblastoma. J Clin Oncol 17 (6): 1829-37, 1999. [PUBMED Abstract]
  27. Sirin S, de Jong MC, Galluzzi P, et al.: MRI-based assessment of the pineal gland in a large population of children aged 0-5 years and comparison with pineoblastoma: part II, the cystic gland. Neuroradiology 58 (7): 713-21, 2016. [PUBMED Abstract]
  28. Pham TT, Siebert E, Asbach P, et al.: Magnetic resonance imaging based morphologic evaluation of the pineal gland for suspected pineoblastoma in retinoblastoma patients and age-matched controls. J Neurol Sci 359 (1-2): 185-92, 2015. [PUBMED Abstract]
  29. Marees T, Moll AC, Imhof SM, et al.: Risk of second malignancies in survivors of retinoblastoma: more than 40 years of follow-up. J Natl Cancer Inst 100 (24): 1771-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  30. MacCarthy A, Bayne AM, Brownbill PA, et al.: Second and subsequent tumours among 1927 retinoblastoma patients diagnosed in Britain 1951-2004. Br J Cancer 108 (12): 2455-63, 2013. [PUBMED Abstract]
  31. Dommering CJ, Marees T, van der Hout AH, et al.: RB1 mutations and second primary malignancies after hereditary retinoblastoma. Fam Cancer 11 (2): 225-33, 2012. [PUBMED Abstract]
  32. Fletcher O, Easton D, Anderson K, et al.: Lifetime risks of common cancers among retinoblastoma survivors. J Natl Cancer Inst 96 (5): 357-63, 2004. [PUBMED Abstract]
  33. Marees T, van Leeuwen FE, de Boer MR, et al.: Cancer mortality in long-term survivors of retinoblastoma. Eur J Cancer 45 (18): 3245-53, 2009. [PUBMED Abstract]
  34. Kleinerman RA, Yu CL, Little MP, et al.: Variation of second cancer risk by family history of retinoblastoma among long-term survivors. J Clin Oncol 30 (9): 950-7, 2012. [PUBMED Abstract]
  35. Wong FL, Boice JD Jr, Abramson DH, et al.: Cancer incidence after retinoblastoma. Radiation dose and sarcoma risk. JAMA 278 (15): 1262-7, 1997. [PUBMED Abstract]
  36. Temming P, Arendt M, Viehmann A, et al.: How Eye-Preserving Therapy Affects Long-Term Overall Survival in Heritable Retinoblastoma Survivors. J Clin Oncol 34 (26): 3183-8, 2016. [PUBMED Abstract]
  37. Kleinerman RA, Tucker MA, Tarone RE, et al.: Risk of new cancers after radiotherapy in long-term survivors of retinoblastoma: an extended follow-up. J Clin Oncol 23 (10): 2272-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  38. Sethi RV, Shih HA, Yeap BY, et al.: Second nonocular tumors among survivors of retinoblastoma treated with contemporary photon and proton radiotherapy. Cancer 120 (1): 126-33, 2014. [PUBMED Abstract]
  39. Kleinerman RA, Tucker MA, Abramson DH, et al.: Risk of soft tissue sarcomas by individual subtype in survivors of hereditary retinoblastoma. J Natl Cancer Inst 99 (1): 24-31, 2007. [PUBMED Abstract]
  40. Abramson DH, Frank CM: Second nonocular tumors in survivors of bilateral retinoblastoma: a possible age effect on radiation-related risk. Ophthalmology 105 (4): 573-9; discussion 579-80, 1998. [PUBMED Abstract]
  41. Moll AC, Imhof SM, Schouten-Van Meeteren AY, et al.: Second primary tumors in hereditary retinoblastoma: a register-based study, 1945-1997: is there an age effect on radiation-related risk? Ophthalmology 108 (6): 1109-14, 2001. [PUBMED Abstract]
  42. Abramson DH, Melson MR, Dunkel IJ, et al.: Third (fourth and fifth) nonocular tumors in survivors of retinoblastoma. Ophthalmology 108 (10): 1868-76, 2001. [PUBMED Abstract]
  43. Marees T, van Leeuwen FE, Schaapveld M, et al.: Risk of third malignancies and death after a second malignancy in retinoblastoma survivors. Eur J Cancer 46 (11): 2052-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  44. Turaka K, Shields CL, Meadows AT, et al.: Second malignant neoplasms following chemoreduction with carboplatin, etoposide, and vincristine in 245 patients with intraocular retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer 59 (1): 121-5, 2012. [PUBMED Abstract]
  45. Gombos DS, Hungerford J, Abramson DH, et al.: Secondary acute myelogenous leukemia in patients with retinoblastoma: is chemotherapy a factor? Ophthalmology 114 (7): 1378-83, 2007. [PUBMED Abstract]
  46. Tamboli D, Topham A, Singh N, et al.: Retinoblastoma: A SEER Dataset Evaluation for Treatment Patterns, Survival, and Second Malignant Neoplasms. Am J Ophthalmol 160 (5): 953-8, 2015. [PUBMED Abstract]
  47. Rihani R, Bazzeh F, Faqih N, et al.: Secondary hematopoietic malignancies in survivors of childhood cancer: an analysis of 111 cases from the Surveillance, Epidemiology, and End Result-9 registry. Cancer 116 (18): 4385-94, 2010. [PUBMED Abstract]
  48. Yu CL, Tucker MA, Abramson DH, et al.: Cause-specific mortality in long-term survivors of retinoblastoma. J Natl Cancer Inst 101 (8): 581-91, 2009. [PUBMED Abstract]
  49. Aerts I, Pacquement H, Doz F, et al.: Outcome of second malignancies after retinoblastoma: a retrospective analysis of 25 patients treated at the Institut Curie. Eur J Cancer 40 (10): 1522-9, 2004. [PUBMED Abstract]
  50. Eng C, Li FP, Abramson DH, et al.: Mortality from second tumors among long-term survivors of retinoblastoma. J Natl Cancer Inst 85 (14): 1121-8, 1993. [PUBMED Abstract]
  51. Dunkel IJ, Gerald WL, Rosenfield NS, et al.: Outcome of patients with a history of bilateral retinoblastoma treated for a second malignancy: the Memorial Sloan-Kettering experience. Med Pediatr Oncol 30 (1): 59-62, 1998. [PUBMED Abstract]
  52. Moll AC, Imhof SM, Bouter LM, et al.: Second primary tumors in patients with retinoblastoma. A review of the literature. Ophthalmic Genet 18 (1): 27-34, 1997. [PUBMED Abstract]
  53. Friedman DN, Chou JF, Oeffinger KC, et al.: Chronic medical conditions in adult survivors of retinoblastoma: Results of the Retinoblastoma Survivor Study. Cancer 122 (5): 773-81, 2016. [PUBMED Abstract]
  54. Chojniak MM, Chojniak R, Testa ML, et al.: Abnormal orbital growth in children submitted to enucleation for retinoblastoma treatment. J Pediatr Hematol Oncol 34 (3): e102-5, 2012. [PUBMED Abstract]
  55. Abramson DH, Melson MR, Servodidio C: Visual fields in retinoblastoma survivors. Arch Ophthalmol 122 (9): 1324-30, 2004. [PUBMED Abstract]
  56. Demirci H, Shields CL, Meadows AT, et al.: Long-term visual outcome following chemoreduction for retinoblastoma. Arch Ophthalmol 123 (11): 1525-30, 2005. [PUBMED Abstract]
  57. Lambert MP, Shields C, Meadows AT: A retrospective review of hearing in children with retinoblastoma treated with carboplatin-based chemotherapy. Pediatr Blood Cancer 50 (2): 223-6, 2008. [PUBMED Abstract]
  58. Batra A, Thakar A, Bakhshi S: Ototoxicity in retinoblastoma survivors treated with carboplatin based chemotherapy: A cross-sectional study of 116 patients. Pediatr Blood Cancer 62 (11): 2060, 2015. [PUBMED Abstract]
  59. Qaddoumi I, Bass JK, Wu J, et al.: Carboplatin-associated ototoxicity in children with retinoblastoma. J Clin Oncol 30 (10): 1034-41, 2012. [PUBMED Abstract]
  60. Leahey A: A cautionary tale: dosing chemotherapy in infants with retinoblastoma. J Clin Oncol 30 (10): 1023-4, 2012. [PUBMED Abstract]
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  • Updated: November 30, 2016
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