FDA otorga aprobación acelerada a brigatinib para cáncer metastático de pulmón de células no pequeñas
26 de junio de 2017 por Equipo del NCI
El 28 de abril, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) otorgó la aprobación acelerada a la terapia dirigida brigatinib(Alunbrig™) para pacientes con cáncer metastático de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y alteraciones en el gen ALK cuyo cáncer ha progresado durante la terapia inicial.
Según la aprobación acelerada, los pacientes con alteración en ALK que ya no responden o que no pueden tolerar el fármaco dirigido a ALK crizotinib(Xalkori®) pueden ser tratados con brigatinib. La aprobación hace que brigatinib sea el cuarto fármaco dirigido a la proteína ALK en ser aprobado por la FDA y el tercero para usarse después de tratamiento con crizotinib.
Hasta 7 % de los pacientes con NSCLC tienen tumores con alteraciones en el gen ALK que se conocen como translocaciones. En estos tumores, una pieza del gen ALK se ha fusionado con una pieza de otro gen, lo que causa una actividad aberrante de la proteína de fusión que resulta del ALK. Estas alteraciones en ALK ocurren típicamente en tumores de NSCLC en personas que nunca han fumado o que fumaban poco.
Actualmente, los pacientes con NSCLC metastático con alteración en ALK reciben crizotinib como su tratamiento inicial, o de primera línea. Otros dos fármacos que atacan la ALK, ceritinib (Zykadia®) y alectinib (Alecensa®) están aprobados para usarse en pacientes cuyos tumores han dejado de responder a crizotinib.
“Ahora tenemos una segunda opción adicional”, dijo el doctor Wallace Akerley del Huntsman Cancer Institute de la Universidad de Utah. “Nos ofrece más opciones, pero todavía no tenemos una forma de decidir cuáles de los fármacos a nuestra disposición deberán darse [idealmente] en primero, segundo o en tercer lugar”.
La aprobación de brigatinib se basó en los resultados de un estudio clínico en fase 2 conocido como el estudio ALTA, el cual mostró el encogimiento de tumores en casi la mitad de todos los participantes del estudio que recibieron una de las dos dosis diarias de brigatinib. La duración media de respuesta de este tumor fue de 14 meses aproximadamente.
Estudio clínico muestra el encogimiento de tumores
En el estudio ALTA, 222 pacientes con NSCLC cuyos tumores habían progresado mientras recibían crizotinib fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con una de dos dosis de brigatinib (90 o 180 miligramos al día). El estudio fue diseñado para evaluar la eficacia del fármaco, según se midió en general por el índice de respuesta— el porcentaje de pacientes cuyos tumores encogen después de tratamiento.
Los resultados preliminares publicados el 5 de mayo en el Journal of Clinical Oncology (JCO) sugieren que la mediana de supervivencia sin progresión es en cierta manera más larga con la dosis mayor.
En pacientes con tumores que se han diseminado al cerebro— una ocurrencia común y grave, especialmente en NSCLC con alteración de ALK, 42 % de los que estaban en la dosis menor de brigatinib y 67 % de los que estaban en la dosis mayor tuvieron encogimiento de metástasis cerebrales.
Los efectos secundarios comunes, es decir, los que ocurren en al menos 25 % de los pacientes que tomaban brigatinib, fueron las náuseas, diarrea, cansancio, tos y dolor de cabeza. Los efectos secundarios graves más comunes fueron la neumonía y, en 3 a 6 % de los pacientes, una afección rara, al principio, de pulmón que causó problemas pasajeros para respirar en la primera semana de terapia de 90 miligramos (mg).
El doctor Akerley expresó que brigatinib tiene un solo esquema de dosificación. Con la dosis mayor, la información de prescripción de la FDA indica que todos los pacientes deberán empezar con 90 mg al día durante 7 días e incrementar a 180 mg al día si el fármaco es tolerado, lo cual se cree mejora la tolerabilidad de la dosis mayor.
Necesidad de estudios adicionales
Las aprobaciones aceleradas, como la de brigatinib, tienen la finalidad de acelerar la disponibilidad de fármacos que tratan padecimientos graves y de satisfacer una necesidad médica pendiente. Estas aprobaciones se basan en un objetivo secundario, como lo es el encogimiento de tumores, que se cree predice un beneficio clínico.
En el caso de una aprobación acelerada, la FDA requiere que la compañía farmacéutica realice estudios adicionales para confirmar el beneficio clínico anticipado, como una mejor supervivencia en general o una mejor calidad de vida. Si el estudio de confirmación muestra un beneficio clínico, la FDA otorga entonces la aprobación tradicional para el fármaco. Si falla el estudio de confirmación, el fármaco podría retirarse del mercado.
En un comunicado de prensa, el fabricante de brigatinib, Takeda, dijo que el estudio ALTA en fase 2 está todavía en curso y evaluará la supervivencia general, la supervivencia sin progresión y otros resultados secundarios cuando se disponga de más datos.
El brigatinib está siendo evaluado también en un estudio clínico en fase 3 para comparar su eficacia y seguridad con las de crizotinib como tratamiento de primera línea en pacientes con NSCLC metastático, con alteración de ALK, informó Takeda.
Brigatinib, crizotinib y otros fármacos dirigidos a la ALK funcionan en parte al bloquear la actividad de la proteína ALK, lo que al final inhibe el crecimiento de las células tumorales cuyo crecimiento es alimentado por la ALK excesivamente activa.
Pero los pacientes suelen presentar resistencia a estos fármacos cuando las células tumorales adquieren nuevas alteraciones génicas o mutaciones secundarias en el gen ALK que hacen que la proteína sea insensible al inhibidor.
Estudios de laboratorio sugieren que brigatinib puede superar un grado más amplio de los mecanismos de resistencia que resultan de las mutaciones secundarias en el gen ALK en comparación con crizotinib, ceritinib o alectinib, dijo el doctor Akerley. Pero todavía queda por verse si los resultados “que se han visto en la caja de Petri se traducirán en resultados reales de pacientes reales”, añadió él.
De acuerdo con los resultados de laboratorio, los dirigentes del estudio escribieron en JCO, la supervivencia sin progresión que se ve en la dosis mayor de brigatinib es la más larga que se ha reportado de un inhibidor de ALK de próxima generación después del tratamiento con crizotinib.
Será importante que se compare la eficacia de brigatinib con otros fármacos que atacan la ALK, y se determine el orden para usar los fármacos en cada paciente, indicó el doctor Akerley. En un futuro no muy lejano, continuó él, “podríamos hacer una segunda biopsia del cáncer para buscar nuevas mutaciones del gen, y luego hacer que los resultados nos digan cuál fármaco deberá usarse como terapia de segunda línea”.
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