martes, 6 de febrero de 2018

Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer



Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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SECCIONES

Información general sobre el linfoma no Hodgkin infantil

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %.[1] Para el linfoma no Hodgkin (LNH), la tasa de supervivencia a 5 años aumentó durante el mismo período de 45 a 87 % en los niños menores de 15 años y de 48 a 82 % en los adolescentes de 15 a 19 años.[1] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso porque los efectos secundarios del tratamiento de cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después del tratamiento. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).
La inmensa mayoría de los casos de LNH en niños y adolescentes se clasifica en tres categorías de acuerdo con el inmunofenotipo, las características de biología molecular y el resultado clínico del tratamiento:
  1. Linfoma no Hodgkin de células B maduras (linfoma o leucemia de Burkitt o similar al tipo Burkitt, linfoma difuso de células B grandes y linfoma mediastínico primario de células B).
  2. Linfoma linfoblástico.
  3. Linfoma anaplásico de células grandes.
Otros tipos infrecuentes de LNH infantil son los siguientes:

Incidencia

El linfoma (linfoma de Hodgkin y LNH) es la tercera neoplasia maligna infantil más común y, en los países de ingresos altos el LNH representa aproximadamente 7 % de los de cánceres en niños menores de 20 años.[2,3]
Los siguientes factores afectan la incidencia de LNH en niños y adolescentes:[2]
  • Localización geográfica: en los Estados Unidos, cada año se diagnostican unos 800 casos nuevos de LNH. La incidencia es de aproximadamente 10 casos por millón de personas por año.
    En el África subsahariana, la incidencia alta de linfoma o leucemia de Burkitt causados por el virus de Epstein-Barr (VEB) es entre 10 a 20 veces mayor, y como resultado la incidencia de LNH es mucho más alta.[4]
  • Edad: aunque no hay una edad máxima definida, el LNH infantil se presenta con mayor frecuencia en la segunda década de la vida, y es muy poco común en niños menores de 3 años.[2] El LNH es muy escaso en los lactantes (1 % en los ensayos Berlín-Frankfurt-Münster [BFM] de 1986 a 2002).[5] La incidencia total de LNH está aumentando debido a un incremento ligero en la incidencia en jóvenes de 15 a 19 años; sin embargo, la incidencia de LNH en niños menores de 15 años ha permanecido constante en las últimas décadas.[2]
  • Raza: la incidencia de LNH es más alta en blancos que en estadounidenses de piel negra y el linfoma o leucemia de Burkitt es más frecuente en blancos no hispanos (3,2 casos/millón años-persona) que en blancos hispanos (2,0 casos/millón años-persona).[6]
  • Sexo: el LNH infantil es más común en varones que en mujeres, con excepción del linfoma mediastínico primario de células B cuya incidencia es casi igual en varones que en mujeres.[2,7] En una revisión de los datos del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) sobre los casos de linfoma o leucemia de Burkitt diagnosticados en los Estados Unidos entre 1992 y 2008, se describieron 2,5 casos/millón años-persona; más casos en varones que en mujeres (3,9:1,1).[2] La incidencia de linfoma difuso de células B grandes aumenta con la edad, tanto en varones como mujeres. La incidencia de linfoma linfoblástico permanece relativamente constante en todas las edades, tanto en varones como mujeres.[2]
  • Características histológicas: la incidencia y distribución por edad por tipo histológico específico de LNH de acuerdo con el sexo se describen en el Cuadro 1.
Cuadro 1. Incidencia y distribución por edad de tipos específicos de linfoma no Hodgkina
 Incidencia de LNH por millón años-persona
 VaronesMujeres
LACG = linfoma anaplásico de células grandes; LDCBG = linfoma difuso de células B grandes; LNH = linfoma no Hodgkin.
aAdaptado de Percy et al.[2]
bEn adolescentes mayores, se están empezando a encontrar características histológicas de malignidad baja y alta (que se ven más comúnmente en pacientes adultos).
Edad (años)<55–910-1415-19<55-910-1415-19
Burkitt3,266,12,80,81,10,81,2
Linfoblástico1,62,22,82,20,91,00,70,9
LDCBG0,51,22,56,10,60,71,44,9
Otro (principalmente LACG)2,33,34,37,8b1,51,62,83,4b

Epidemiología

Se han publicado relativamente pocos datos sobre la epidemiología del LNH infantil. Sin embargo, se conocen los factores de riesgo siguientes:
  • Virus de Epstein-Barr: el VEB se relaciona con la mayoría de los casos de LNH que se observan en la población con inmunodeficiencia.[2] Casi todos los casos de linfoma o leucemia de Burkitt se relacionan con VEB en África endémica; no obstante, se detectará VEB en el tejido tumoral de aproximadamente 15 % de los casos en Europa o los Estados Unidos.[8]
  • Inmunodeficiencia: la inmunodeficiencia, tanto congénita como adquirida (infección por el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH] o inmunodeficiencia posterior a un trasplante), aumenta el riesgo de LNH.[2,3]
  • Neoplasia previa: el LNH que se presenta como una neoplasia maligna secundaria es poco frecuente en el ámbito pediátrico. En una revisión retrospectiva del German Childhood Cancer Registry se identificaron 2968 niños con diagnósticos nuevos de cáncer, de los cuales 11 (0,3 %) se diagnosticaron posteriormente con LNH como una neoplasia secundaria antes de los 19 años.[9] En esta pequeña cohorte, el desenlace fue similar al de aquellos pacientes con LNH nuevo tratados con terapia estándar.[9]

Características anatómicas

A diferencia de los adultos con LNH que casi siempre presentan enfermedad ganglionar, es típico que los niños tengan enfermedad extraganglionar con compromiso del mediastino, el abdomen o la cabeza y el cuello, así como de la médula ósea o el sistema nervioso central.[3] Por ejemplo, en los países desarrollados, el linfoma o la leucemia de Burkitt se presenta en el abdomen (aproximadamente 60 % de los casos), y entre 15 a 20 % de los casos surgen en la cabeza y el cuello.[10,11] Esta incidencia alta de enfermedad extraganglionar justifica el uso del sistema de estadificación de Murphy en el LNH infantil, y no el sistema de estadificación de Ann Arbor.

Evaluación diagnóstica

Se utilizan las siguientes pruebas y procedimientos en el diagnóstico del LNH infantil:
  • Antecedentes y examen físico.
  • Examen anatomopatológico de las células tumorales.
    • Inmunofenotipado mediante inmunohistoquímica o citometría de flujo.
    • Análisis de citogenética o hibridación fluorescente in situ (HFIS).
  • Aspiración y biopsia de la médula ósea.
  • Punción lumbar.
  • Imágenes de cuerpo completo (por ejemplo, tomografía computarizada, tomografía por emisión de positrones y resonancia magnética).
  • Electrólitos séricos, ácido úrico, nitrógeno ureico sanguíneo (NUS) y creatinina.
  • Pruebas funcionales hepáticas.

Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil

En los países de ingresos altos, más del 80 % de los niños y adolescentes con LNH sobrevivirán por lo menos 5 años gracias a los tratamientos actuales, aunque los desenlaces varían en función de varios factores, como el estadio clínico y las características histológicas.[12]
Los factores pronósticos del LNH infantil son los siguientes:

Reacción al tratamiento

La reacción al tratamiento en el linfoma infantil es uno de los marcadores de pronóstico más importantes. Independientemente de las características histológicas, el LNH infantil resistente al tratamiento de primera elección tiene un pronóstico muy precario.[13-15]
  • Linfoma o leucemia de Burkitt: uno de los factores pronósticos más importantes es la reacción al tratamiento de profase inicial; quienes reaccionan mal al tratamiento (es decir, <20 % de resolución de la enfermedad) tienen una supervivencia sin complicaciones (SSC) de 30 %.[16,17] También se observó que la incapacidad para lograr una remisión completa tras los primeros ciclos de inducción afecta en forma desfavorable la supervivencia en el linfoma o la leucemia de Burkitt.[16,17]
  • Linfoma linfoblástico: en los estudios BFM 90-95, se encontró que la presencia de masa mediastínica residual en el día 33 o al final de la inducción no se relacionó con disminución de la supervivencia, pero el tratamiento se reforzó en todos los pacientes con una disminución menor de 70 % al final de la inducción.[18]
Se han propuesto criterios internacionales de reacción al tratamiento para el LNH infantil, y estos necesitan una evaluación prospectiva. No obstante, la utilidad clínica de estos criterios nuevos está en investigación.[19]
En contraste con la leucemia aguda, en el LNH infantil todavía es incierta la importancia pronóstica de la presencia de enfermedad residual mínima (ERM) después del inicio del tratamiento y se necesita investigación adicional.
  • Linfoma o leucemia de Burkitt: en un estudio se describió un desenlace precario para pacientes con linfoma o leucemia de Burkitt que tenían ERM detectable después de la quimioterapia de inducción;[20] pero la ERM al final de la inducción no tuvo un valor pronóstico en 32 pacientes de LNH de células B con EDM, posiblemente, por el número bajo de recaídas.[21]
  • Linfoma linfoblástico de células T: en un estudio pequeño, entre 10 pacientes, el único paciente con recaída fue el que presentó una ERM mensurable al final de la inducción.[22]
  • Linfoma anaplásico de células grandes: en un análisis retrospectivo de un estudio europeo colaborativo, se observó que los pacientes sin ERM después de la inducción presentaron un riesgo de recaída de aproximadamente 20 % y una tasa de supervivencia general (SG) de aproximadamente 90 %. Por el contrario, los pacientes con ERM tuvieron un riesgo de recaída de 81 % y una tasa de SG de 65 % (P < 0,001). La presencia de ERM se relaciona de forma significativa con los subtipos histológicos poco comunes que tienen componentes de células pequeñas o linfohistiocíticos.[23][Grado de comprobación: 2A]

Estadio en el momento del diagnóstico y enfermedad con diseminación mínima

En general, los pacientes con enfermedad en estadio bajo (es decir, tumor único extrabdominal o extratorácico o tumor intrabdominal extirpado en su totalidad) tienen un pronóstico excelente (tasa de supervivencia a 5 años de aproximadamente 90 %), sin importar las características histológicas.[16,18,24-27] Además de esto, el desenlace según el estadio clínico no difiere de manera significativa, siempre y cuando se administre el tratamiento correcto, excepto en los pacientes en estadio IV con enfermedad en el SNC.
En muchos estudios se observó que un sustituto de la carga tumoral (es decir, concentraciones elevadas de lactato-deshidrogenasa [LDH]) tienen valor pronóstico.[16,25,28,29]
Por lo general, la EDM se define como la afección submicroscópica de la médula ósea en el momento del diagnóstico. Usualmente, la EDM se detecta mediante métodos sensibles como citometría de flujo o reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RCP-RT). Se considera que los pacientes cuya médula ósea presenta compromiso morfológico con más de 5 % de células de linfoma tienen una enfermedad en estadio IV.
  • Linfoma o leucemia de Burkitt: todavía no se ha definido la función de la EDM. En un estudio se indicó que la EDM permite pronosticar el desenlace,[30] mientras que en otro estudio se indicó lo contrario.[21]
  • Linfoma linfoblástico de células T: en un estudio del Children's Oncology Group (COG) se describió una SSC a 2 años de 91 % en pacientes cuyo grado de EDM medido por citometría de flujo era menor de 1 %, en comparación con 68 % si el grado de EDM era mayor de 1 %, y 52 % si el grado de EDM era de 5 %, o mayor.[31]
  • Linfoma anaplásico de células grandes: en un análisis retrospectivo de subgrupos de niños con linfoma anaplásico de células grandes, se encontró que en el momento del diagnóstico 57 % de los pacientes tenía EDM detectada mediante RCP-RT del gen NPM-ALK y que esto se relacionaba con el estadio clínico.[32] La presencia de EDM se relacionó con una incidencia acumulada de recaída de 46 % en comparación con 15 % en los pacientes sin afección en la médula ósea.[32] Los pacientes con EDM que lograron un estado sin ERM antes del segundo ciclo de tratamiento, presentaron una SSC intermedia (69 %) en comparación con los pacientes sin EDM (82 %) y aquellos cuyo estado era positivo para EDM y ERM (19 %).[32]
    La presencia de EDM se relacionó de manera significativa con los subtipos histológicos poco comunes que contienen componentes de células pequeñas o linfohistiocíticos.[32]

Sitios de la enfermedad en el momento del diagnóstico

En el LNH infantil, algunos sitios de enfermedad parece que tienen un valor pronóstico, entre ellos, los siguientes:
  • Médula ósea y sistema nervioso central: por lo general, los pacientes que al momento del diagnóstico presentan compromiso leucémico (>25 % de blastocitos en la médula ósea) o en el SNC necesitan un tratamiento más intensivo.[17,18,33] Aunque estos tratamientos intensivos han mejorado los desenlaces, los pacientes que presentan enfermedad en el SNC siguen teniendo el peor pronóstico.[17,18,33,34] Los pacientes con linfoma o leucemia de células B maduras con compromiso del SNC en el cuadro clínico inicial tienen una SSC a 3 años de cerca de 70 %, mientras que aquellos que solo tienen compromiso de la médula ósea presentan una SSC a 3 años de 90 %.[17,25,29] Parece que lo que más afecta el desenlace es la combinación del compromiso del SNC y la médula ósea.[17]
  • Mediastino: al contrario de los adultos, el compromiso mediastínico en los niños y adolescentes con LNH no linfoblástico conlleva un desenlace más precario.[12,16,25,29] Se reportó una SSC a 3 años de entre 50 a 70 % en series de niños y adultos jóvenes con linfoma mediastínico primario de células B.[25,28,29,35] No obstante, se logró una SSC de casi 90 % en un estudio reciente del NCI en el que se usó el protocolo de dosis ajustadas (DA)-EPOCH (etopósido, prednisona, vincristina y doxorrubicina) con rituximab.[36]
  • Vísceras: en un estudio retrospectivo del European Intergroup for Childhood NHL (EICNHL) con pacientes de linfoma anaplásico de células grandes se encontró un grupo de riesgo alto definido por el compromiso mediastínico, cutáneo o visceral.[37] En el análisis de un estudio posterior del EICNHL en el que se usaron factores de riesgo biológico, se encontró que las características de riesgo clínico no eran significativas.[38] En el ensayo CCG-5941 (NCT00002590) de pacientes con linfoma anaplásico de células grandes, no se logró corroborar estos factores clínicos de riesgo y solo el compromiso de la médula ósea predijo una supervivencia sin progresión (SSP) más corta.[39][Grado de comprobación: 2A]
  • Huesos: aunque en los estudios anteriores se pensó que era un sitio de pronóstico precario, los pacientes con LNH que surge en los huesos presentan un pronóstico excelente, independientemente de las características histológicas.[40,41]
  • Testículos: el compromiso de los testículos no afecta el pronóstico.[18,24,42]
  • Cabeza y cuello: en el caso del LNH de células B maduras, la SG es comparable a la observada en los pacientes con tumores primarios en otros sitios. Los tumores primarios de cabeza y cuello se relacionan con tasas más altas de diseminación y enfermedad en el SNC, así como con tasas más bajas de concentraciones de LDH que duplican el umbral de normalidad. El LNH infantil ubicado en la cabeza o el cuello no se relaciona con una SG más precaria.[11]
  • Piel: las implicaciones pronósticas del compromiso cutáneo se limitan al linfoma anaplásico de células grandes y dependen de si la enfermedad está localizada en la piel. El linfoma anaplásico de células grandes circunscrito a la piel que no expresa ALKpresenta un pronóstico excelente. No obstante, en estudios del EICNHL y el COG se observó que el compromiso cutáneo del linfoma anaplásico de células grandes sistémico no tiene un valor pronóstico positivo.[38,39]

Características biológicas del tumor

  • Linfoma de células B maduras: en comparación con los tratamientos en adultos, en el ámbito de la pediatría se han usado regímenes Burkitt más intensivos en el tratamiento tanto del linfoma o la leucemia de Burkitt, como de las neoplasias con características histológicas de células B grandes, sin que esto implique diferencias de los desenlaces según las características histológicas.[12,16,25,26,29] La excepción es el linfoma mediastínico primario de células B, que presenta un desenlace más precario con estos regímenes.[12,16,25,28,29,35]
    En los pacientes con linfoma o leucemia de Burkitt infantil, las anomalías citogenéticas secundarias, excepto los reordenamientos de c-myc, se relacionan con un resultado más precario,[43,44] y las anomalías citogenéticas como la ganancia de 7q o la deleción de 13q parece que determinan un desenlace más precario con el protocolo de quimioterapia FAB 96.[44,45] El desenlace parece que es peor en pacientes pediátricos con linfoma difuso de células B grandes y reordenamiento cromosómico de MYC(8q24).[44]
    Se encontró que un subgrupo de casos pediátricos de linfoma difuso de células B grandes tiene una translocación que yuxtapone el oncogén IRF4 junto a uno de los locus de inmunoglobulina, y se le ha relacionado con un pronóstico favorable en comparación con los casos de linfoma difuso de células B grandes que no presentan esta característica.[46]
  • Linfoma linfoblástico de células T: en pacientes pediátricos con linfoma linfoblástico de células T, el grupo BFM informó que se observó pérdida de la heterocigosis del cromosoma 6q en 12 % de los pacientes (25 de 217) y que esto se relacionó con un pronóstico desfavorable (probabilidad de SSC [pSSC], 27 vs. 86 %, P <0,0001).[47,48] Se observaron mutaciones en NOTCH1 en 60 % de los pacientes (70 de 116) que se relacionaron con pronóstico favorable (pSSC, 84 vs. 66 %; P = 0,021). Las mutaciones en NOTCH1 fueron muy escasas en los pacientes con pérdida de la heterocigosis en 6q16.[47]
  • Linfoma anaplásico de células grandes: en adultos, la enfermedad que no expresa ALK conlleva un desenlace más precario; sin embargo, en niños no se ha mostrado una diferencia en los desenlaces de la enfermedad que expresa ALK o que no lo expresa.[49-51] En una serie de 375 niños y adolescentes con linfoma anaplásico de células grandes sistémico que expresa ALK, se observó que 32 % de los pacientes tenía un componente de células pequeñas o linfohistiocítico que estaba relacionado de forma significativa con un riesgo más alto de ineficacia del tratamiento en el análisis multivariante controlado por las características clínicas.[52]
    En el estudio COG-ANHL0131 (NCT00059839), a pesar de las diferentes pautas quimioterapéuticas de base, se presentó un aumento significativo en el riesgo de ineficacia del tratamiento en la variante de células pequeñas del linfoma anaplásico de células grandes, así como en otras variantes según las características histológicas.[51]

Edad

El LNH es muy escaso en los lactantes (1 % en los ensayos BFM de 1986 a 2002).[5] En una revisión retrospectiva, el desenlace para los lactantes fue más precario en comparación con los pacientes de más edad con LNH.[5]
Se informó que los adolescentes presentan desenlaces más precarios en comparación con los niños más jóvenes.[10,12,53,54] Los efectos adversos de la edad parece que son más notables en los adolescentes con linfoma difuso de células B grandes, y en menor medida para aquellos con linfoma linfoblástico de células T, comparados con los niños más jóvenes que presentan los mismos diagnósticos.[12,54] Por el contrario, en los pacientes con linfoma o leucemia de Burkitt o similar al tipo Burkitt del ensayo clínico FAB LMB 96 (COG-C5961), la edad de los adolescentes (≥15 años) no fue un factor de riesgo independiente de un desenlace más precario.[29]

Reacción inmunitaria contra el tumor

Una reacción inmunitaria contra la proteína ALK (es decir, valores de anticuerpos anti-ALK) parece que se relaciona con un estadio clínico más bajo y que predice la probabilidad de recaída pero no la SG.[55] En un estudio del EICNHL, en el que se combinó la concentración de anticuerpos anti-ALK con la EDM, se mostró que los pacientes con un diagnóstico nuevo de linfoma anaplásico de células grandes podrían clasificarse de forma fiable en tres grupos de riesgo (bajo, intermedio y el resto de los pacientes) con SSP de 28, 68 y 93 %, respectivamente (P < 0,0001).[38]
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  • Actualización: 12 de enero de 2018
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